Kết nối chức năng của thụ thể muscarinic acetylcholine M1 với Gαq/11 trong vỏ não trước trán bên trên ở bệnh nhân rối loạn tâm thần: một nghiên cứu sau tử vong

Springer Science and Business Media LLC - Tập 270 - Trang 869-880 - 2019
Yuji Odagaki1, Masakazu Kinoshita1, J. Javier Meana2,3, Luis F. Callado2,3, Jesús A. García-Sevilla4
1Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Saitama Medical University, Iruma-gun, Japan
2Department of Pharmacology, University of the Basque Country (UPV/EHU), Leioa, Spain
3Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM, Bilbao, Spain
4Laboratory of Neuropharmacology, IUNICS/IdISPa, University of the Balearic Islands (UIB), Palma de Mallorca, Spain

Tóm tắt

Các nghiên cứu tích lũy đã chỉ ra rằng tín hiệu nội bào thông qua các thụ thể muscarinic acetylcholine (mAChRs) có liên quan đến bệnh tâm thần. Trong nghiên cứu hiện tại, sự kích hoạt Gαi/o và Gαq/11 do carbamylcholine chloride (carbachol) gây ra đã được xác định trong các màng não vỏ não trước trán của người đã qua đời. Hai nhóm mẫu sau đây đã được sử dụng: nhóm 1 bao gồm 40 người đối chứng không có rối loạn tâm thần kinh, và nhóm 2 bao gồm 20 người bị rối loạn lưỡng cực (BP), 20 người bị rối loạn trầm cảm nặng (MDD), 20 người bị tâm thần phân liệt và 20 người đối chứng, được đối chiếu chặt chẽ về giới tính và tuổi tác. Việc đánh giá sự gắn kết [35S]GTPγS mà carbachol kích thích vào màng não của con người được thực hiện bằng hai phương pháp, tức là phương pháp thông thường bằng cách sử dụng kỹ thuật lọc (kích hoạt Gαi/o liên kết với M2/M4 mAChRs) áp dụng cho nhóm 1, và phương pháp phân tích gắn kết [35S]GTPγS/miễn dịch (kích hoạt Gαq/11 liên kết với M1 mAChR) áp dụng cho nhóm 1 và nhóm 2. Nồng độ gây ra hiệu ứng bán tối đa (EC50), tỷ lệ phần trăm tối đa (%Emax), và hệ số độ dốc đã được thu thập từ đường cong nồng độ-đáp ứng của sự kích hoạt Gαi/o và Gαq/11 do carbachol gây ra. Các giá trị pEC50 của cả sự kích hoạt Gαi/o và Gαq/11 do carbachol gây ra ở nhóm 1 có sự tương quan đáng kể, mặc dù ý nghĩa hay các quá trình phân tử nền tảng của nó vẫn chưa rõ ràng. Kết quả của sự kích hoạt Gαq/11 qua trung gian M1 mAChR ở nhóm 2 cho thấy không có sự thay đổi đáng kể nào liên quan đến loại rối loạn riêng biệt. Tuy nhiên, các mẫu phân phối của giá trị pEC50 cho thấy sự biến thiên không đồng đều giữa các nhóm. Có một sự tương quan ngược đáng kể giữa các giá trị %Emax và các giá trị pEC50 ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt, nhưng không ở những bệnh nhân bị BP hay MDD, hoặc nhóm đối chứng. Những dữ liệu này hỗ trợ quan điểm rằng bệnh nhân tâm thần phân liệt bao gồm các nhóm sinh học không đồng nhất liên quan đến các con đường tín hiệu qua trung gian M1 mAChR.

Từ khóa

#Rối loạn tâm thần #Thụ thể mAChR #Gαi/o #Gαq/11 #Tâm thần phân liệt #Trầm cảm nặng #Rối loạn lưỡng cực #Carbamylcholine (Carbachol)

Tài liệu tham khảo

Caulfield MP, Birdsall NJM (1998) International union of pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev 50:279–290 Eglen RM (2005) Muscarinic receptor subtype pharmacology and physiology. Prog Med Chem 43:105–136. https://doi.org/10.1016/S0079-6468(05)43004-0 Felder CC (1995) Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J 9:619–625 Scarr E (2012) Muscarinic receptors: their roles in disorders of the central nervous system and potential as therapeutic targets. CNS Neurosci Ther 18:369–379. https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2011.00249.x Readler TJ, Bymaster FP, Tandon R, Copolov D, Dean B (2007) Towards a muscarinic hypothesis of schizophrenia. Mol Psychiatry 12:232–246. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001924 Bymaster FP, McKinzie DL, Felder CC, Wess J (2003) Use of M1–M5 muscarinic receptor knockout mice as novel tools to delineate the physiological roles of the muscarinic cholinergic system. Neurochem Res 28:437–442 Jeon WJ, Dean B, Scarr E, Gibbons A (2015) The role of muscarinic receptors in the pathophysiology of mood disorders: a potential novel treatment? Curr Neuropharmacol 13:739–749 Scarr E (2009) Muscarinic receptors in psychiatric disorders––can we mimic 'health'? Neurosignals 17:298–310. https://doi.org/10.1159/000231896 Bennett JP Jr, Enna SJ, Bylund DB, Gillin JC, Wyatt RJ, Snyder SH (1979) Neurotransmitter receptors in frontal cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 36:927–934 Toru M, Watanabe S, Shibuya H, Nishikawa T, Noda K, Mitsushio H, Ichikawa H, Kunugi A, Takashima M, Mataga N, Ogawa A (1988) Neurotransmitters, receptors and neuropeptides in post-mortem brains of chronic schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 78:121–137 Watanabe S, Nishikawa T, Takashima M, Toru M (1983) Increased muscarinic cholinergic receptors in prefrontal cortices of medicated schizophrenics. Life Sci 33:2187–2196 Crook JM, Tomaskovic-Crook E, Copolov DL, Dean B (2000) Decreased muscarinic receptor binding in subjects with schizophrenia: a study of the human hippocampal formation. Biol Psychiatry 48:381–388 Crook JM, Tomaskovic-Crook E, Copolov DL, Dean B (2001) Low muscarinic receptor binding in prefrontal cortex from subjects with schizophrenia: a study of Brodmann’s areas 8, 9, 10, and 46 and the effects of neuroleptic drug treatment. Am J Psychiatry 158:918–925. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.6.918 Dean B, Crook JM, Opeskin K, Hill C, Keks N, Copolov DL (1996) The density of muscarinic M1 receptors is decreased in the caudate-putamen of subjects with schizophrenia. Mol Psychiatry 1:54–58 Dean B, McLeod M, Keriakous D, McKenzie J, Scarr E (2002) Decreased muscarinic1 receptors in the dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Mol Psychiatry 7:1083–1091 Deng C, Huang XF (2005) Decreased density of muscarinic receptors in the superior temporal gyrus in schizophrenia. J Neurosci Res 15:883–890. https://doi.org/10.1002/jnr.20600 Gibbons AS, Scarr E, McLean C, Sundram S, Dean B (2009) Decreased muscarinic receptor binding in the frontal cortex of bipolar disorder and major depressive disorder subjects. J Affect Disord 116:184–191. https://doi.org/10.1016/j.jad.2008.11.015 Gibbons AS, Scarr E, Boer S, Money T, Jeon WJ, Felder C, Dean B (2013) Widespread decreases in cortical muscarinic receptors in a subset of people with schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 16:37–46. https://doi.org/10.1017/S1461145712000028 Scarr E, Sundram S, Keriakous D, Dean B (2007) Altered hippocampal muscarinic M4, but not M1, receptor expression from subjects with schizophrenia. Biol Psychiatry 61:1161–1170. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.08.050 Scarr E, Cowie TF, Kanellakis S, Sundram S, Pantelis C, Dean B (2009) Decreased cortical muscarinic receptor define a subgroup of subjects with schizophrenia. Mol Psychiatry 14:1017–1023. https://doi.org/10.1038/mp.2008.28 Zavitsanou K, Katsifis A, Mattner F, Huang XF (2004) Investigation of M1/M4 muscarinic receptors in the anterior cingulate cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and major depression disorder. Neuropsychopharmacology 29:619–625. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300367 Crook JM, Dean B, Pavey G, Copolov D (1999) The binding of [3H]AF-DX 384 is reduced in the caudate-putamen of subjects with schizophrenia. Life Sci. 64:1761–1771 Gibbons AS, Jeon WJ, Scarr E, Dean B (2016) Changes in muscarinic M2 receptor levels in the cortex of subjects with bipolar disorder and major depressive disorder and in rats after treatment with mood stabilizers and antidepressants. Int J Neuropsychopharmacol 19:118. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv118 Zavitsanou K, Katsifis A, Yu Y, Huang XF (2005) M2/M4 muscarinic receptor binding in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and mood disorders. Brain Res Bull 65:397–403. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2005.02.007 Jeon WJ, Gibbons AS, Dean B (2013) The use of a modified [3H]4-DAMP radioligand binding assay with increased selectivity for muscarinic M3 receptor shows that cortical CHRM3 levels are not altered in mood disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 47:7–12. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2013.08.001 Salah-Uddin H, Scarr E, Pavey G, Harris K, Hagan JJ, Dean B, Challiss RA, Watson JM (2009) Altered M1 muscarinic acetylcholine receptor (CHRM1)-Gαq/11 coupling in a schizophrenia endophenotype. Neuropsychopharmacology 34:2156–2166. https://doi.org/10.1038/npp.2009.41 Salah-Uddin H, Thomas DR, Davies CH, Hagan JJ, Wood MD, Watson JM, Challiss RA (2008) Pharmacological assessment of M1 muscarinic acetylcholine receptor-Gq/11 protein coupling in membranes prepared from postmortem human brain tissue. J Pharmacol Exp Ther 325:869–874. https://doi.org/10.1124/jpet.108.137968 Odagaki Y, Kinoshita M, Ota T, Meana JJ, Callado LF, García-Sevilla JA (2017) Functional activation of Gαq coupled to 5-HT2A receptor and M1 muscarinic acetylcholine receptor in postmortem human cortical membranes. J Neural Transm 124:1123–1133. https://doi.org/10.1007/s00702-017-1749-0 Odagaki Y (2019) Guanosine-5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate ([35S]GTPγS) binding/immunoprecipitation assay using magnetic beads coated with anti-Gα antibody in mammalian brain membranes. In: Odagaki Y, Borroto-Escuela DO (eds) Co-immunoprecipitation methods for brain tissue neuromethods, vol 144. Springer Nature, New York, pp 97–108 Odagaki Y, Kinoshita M, Ota T, Meana JJ, Callado LF, García-Sevilla JA (2015) Adenosine A1 receptors are selectively coupled to Gαi-3 in postmortem human brain cortex: guanosine-5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate ([35S]GTPγS) binding/immunoprecipitation study. Eur J Pharmacol 764:592–598. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.07.049 Odagaki Y, Kinoshita M, Ota T, Meana JJ, Callado LF, García-Sevilla JA (2019) Optimization and pharmacological characterization of receptor-mediated Gi/o activation in postmortem human prefrontal cortex. Basic Clin Pharmacol Toxicol 124:649–659. https://doi.org/10.1111/bcpt.13183 Bowie CR, Harvey PD (2006) Cognitive deficits and functional outcome in schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2:531–536 Tripathi A, Kar SK, Shukla R (2018) Cognitive deficits in schizophrenia: understanding the biological correlates and remediation strategies. Clin Psychopharmacol Neurosci 16:7–17. https://doi.org/10.9758/cpn.2018.16.1.7 MacQueen GM, Memedovich KA (2017) Cognitive dysfunction in major depression and bipolar disorder: assessment and treatment options. Psychiatry Clin Neurosci 71:18–27. https://doi.org/10.1111/pcn.12463 Levey AI, Kitt CA, Simonds WF, Price DL, Brann MR (1991) Identification and localization of muscarinic acetylcholine receptor proteins in brain with subtype-specific antibodies. J Neurosci 11:3218–3226 Levey AI, Edmunds SM, Heilman CJ, Desmond TJ, Frey KA (1994) Localization of muscarinic m3 receptor protein and M3 receptor binding in rat brain. Neuroscience 63:207–221 Mysliveček J, Kvetňanský R (2006) The effects of stress on muscarinic receptors. Heterologous receptor regulation: yes or no? Auton Autacoid Pharmacol 26:235–251 van Koppen CJ, Kaiser B (2003) Regulation of muscarinic acetylcholine receptor signaling. Pharmacol Ther 98:197–220 Quitterer U, Lohse MJ (1999) Crosstalk between Gαi- and Gαq-coupled receptors is mediated by Gβγ exchange. Proc Natl Acad Sci USA 96:10626–10631 Cannon DM, Carson RE, Nugent AC, Eckelman WC, Kiesewetter DO, Williams J, Rollis D, Drevets M, Gandhi S, Solorio G, Drevets WC (2006) Reduced muscarinic type 2 receptor binding in subjects with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 63:741–747 Friedman E, Wang HY (1996) Receptor-mediated activation of G proteins is increased in postmortem brains of bipolar affective disorder subjects. J Neurochem 67:1145–1152 Avissar S, Schreiber G, Danon A, Belmaker RH (1988) Lithium inhibits adrenergic and cholinergic increases in GTP binding in rat cortex. Nature 331:440–442 Avissar S, Schreiber G (1992) Ziskind-Somerfeld research Award. The involvement of guanine nucleotide binding proteins in the pathogenesis and treatment of affective disorders. Biol Psychiatry 31:435–459 Avissar S, Schreiber G (2002) Toward molecular diagnostics of mood disorders in psychiatry. Trends Mol Med 8:294–300 Schreiber G, Avissar S (1991) Lithium sensitive G protein hyperfunction: a dynamic model for the pathogenesis of bipolar affective disorder. Med Hypotheses 35:237–243 Odagaki Y (2005) Transmembrane signal transduction via G proteins implicated in affective disorders. In: Brown MR (ed) Focus on bipolar disorder research. Nova Science Publishers, New York, pp 75–112 González-Maeso J, Meana JJ (2006) Heterotrimeric G proteins: insights into the neurobiology of mood disorders. Curr Neuropharmacol 4:127–138 Odagaki Y, Nishi N, Koyama T (1997) Lack of interfering effects of lithium on receptor/G protein coupling in human platelet and rat brain membranes. Biol Psychiatry 42:697–703