Những Khác Biệt Về Chức Năng Trong Các Quần Thể T Lymphocyte CD8+ Đặc Hiệu Với HIV Liên Quan Đến Tải Virus Trong Huyết Thanh

Springer Science and Business Media LLC - Tập 22 - Trang 363-374 - 2002
Annette Oxenius1, Andrew K. Sewell1, Sara J. Dawson1, Huldrych F. Günthard2, Marek Fischer2, Geraldine M. Gillespie3, Sarah L. Rowland-Jones3, Catherine Fagard4, Bernard Hirschel4, Rodney E. Phillips1, David A. Price1
1Department of Clinical Medicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, England
2Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, CH-8091 Zuerich, Switzerland
3University of Oxford, Oxford OX3 9DS, England
4Switzerland

Tóm tắt

Khả năng mạnh mẽ của các phác đồ thuốc kháng retrovirus hiện tại trong việc kiểm soát sự sao chép của virus thiếu hụt miễn dịch ở người - 1 (HIV-1), kết hợp với thực tiễn lâm sàng về ngừng trị liệu theo cấu trúc, đã tạo ra một hệ thống trong đó mức virus được điều chỉnh trong một nhiễm trùng kéo dài ở người. Tại đây, chúng tôi khai thác hệ thống này để xem xét tác động của tải virus huyết tương (pVL) biến đổi lên chức năng của các quần thể T-lymphocyte CD8+ đặc hiệu với HIV. Sử dụng cả phương pháp ELISpot và nhuộm cytokine trong tế bào để đánh giá trạng thái chức năng, cùng với phân tích tetramer pMHC lớp I được gắn fluorochrome để phát hiện sự có mặt vật lý của các T lymphocyte CD8+ biểu hiện thụ thể tế bào T (TCR) tương ứng, chúng tôi nhận thấy rằng tỷ lệ T lymphocyte CD8+ đặc hiệu với HIV có khả năng kháng lại phản ứng hiệu ứng đối với thách thức kháng nguyên trực tiếp ex vivo có liên quan đến động học của sự phơi nhiễm virus. Cụ thể, (a) sau khi ức chế kéo dài pVL bằng liệu pháp kháng retrovirus (ART), các biện pháp vật lý và chức năng của tỷ lệ T lymphocyte CD8+ đặc hiệu với HIV gần như tương đồng; và (b) tỷ lệ các tế bào có khản năng phản ứng chức năng trong quần thể T lymphocyte CD8+ đặc hiệu với HIV đã giảm đáng kể khi liệu pháp ngừng lại và pVL tái phát trong cùng một bệnh nhân. Những kết quả này củng cố và mở rộng các quan sát ở các mô hình động vật mô tả các tế bào T lymphocyte CD8+ không phản ứng trong điều kiện có mức tải kháng nguyên cao và có những hàm ý cho việc diễn giải dữ liệu định lượng được tạo ra bởi các phương pháp dựa trên các kết quả chức năng.

Từ khóa

#HIV #virus tải #T lymphocyte CD8+ #liệu pháp kháng retrovirus #phản ứng miễn dịch

Tài liệu tham khảo

Altman JD, Moss PA, Goulder PJ, Barouch DH, McHeyzer-Williams MG, Bell JI, McMichael AJ, Davis MM: Phenotypic analysis of antigen-specific T lymphocytes. Science 274:94–96, 1996 Betts MR, Casazza JP, Koup RA: Monitoring HIV-specific CD8+T cell responses by intracellular cytokine production. Immunol Lett 79:117–125, 2001 Appay V, Nixon DF, Donahoe SM, Gillespie GM, Dong T, King A, Ogg GS, Spiegel HM, Conlon C, Spina CA, Havlir DV, Richman DD, Waters A, Easterbrook P, McMichael AJ, Rowland-Jones SL: HIV-specific CD8(+) T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function. J Exp Med 192:63–75, 2000 Gallimore A, Glithero A, Godkin A, Tissot AC, Pluckthun A, Elliott T, Hengartner H, Zinkernagel R: Induction and exhaustion of lymphocytic choriomeningitis virus-specific cytotoxic T lymphocytes visualized using soluble tetrameric major histocompatibility complex class I-peptide complexes. J Exp Med 187:1383–1393, 1998 Murali-Krishna K, Altman JD, Suresh M, Sourdive DJ, Zajac AJ, Miller JD, Slansky J, Ahmed R: Counting antigen-specific CD8 T cells: a reevaluation of bystander activation during viral infection. Immunity 8:177–187, 1998 Trimble LA, Lieberman J: Circulating CD8 T lymphocytes in human immunodeficiency virus-infected individuals have impaired function and downmodulate CD3 zeta, the signaling chain of the T-cell receptor complex. Blood 91:585–594, 1998 Zajac AJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, Sourdive DJ, Suresh M, Altman JD, Ahmed R: Viral immune evasion due to persistence of activated T cells without effector function. J Exp Med 188:2205–2213, 1998 Lee PP, Yee C, Savage PA, Fong L, Brockstedt D, Weber JS, Johnson D, Swetter S, Thompson J, Greenberg PD, Roederer M, Davis MM: Characterization of circulating T cells specific for tumor-associated antigens in melanoma patients. Nat Med 5:677–685, 1999 Tan LC, Gudgeon N, Annels NE, Hansasuta P, O'Callaghan CA, Rowland-Jones S, McMichael AJ, Rickinson AB, Callan MF: A re-evaluation of the frequency of CD8 T cells specific for EBV in healthy virus carriers. J Immunol 162:1827–1835, 1999 Gea-Banacloche JC, Migueles SA, Martino L, Shupert WL, McNeil AC, Sabbaghian MS, Ehler L, Prussin C, Stevens R, Lambert L, Altman J, Hallahan CW, de Quiros JC, Connors M: Maintenance of large numbers of virus-specific CD8 T cells in HIV-infected progressors and long-term nonprogressors. J Immunol 165:1082–1092, 2000 Goepfert PA, Bansal A, Edwards BH, Ritter GD, Jr, Tellez I, McPherson SA, Sabbaj S, Mulligan MJ: A significant number of human immunodeficiency virus epitope-specific cytotoxic T lymphocytes detected by tetramer binding do not produce gamma interferon. J Virol 74:10249–10255, 2000 Goulder PJ, Tang Y, Brander C, Betts MR, Altfeld M, Annamalai K, Trocha A, He S, Rosenberg ES, Ogg G, O'Callaghan CA, Kalams SA, McKinney RE, Jr, Mayer K, Koup RA, Pelton SI, Burchett SK, McIntosh K, Walker BD: Functionally inert HIVspecific cytotoxic T lymphocytes do not play a major role in chronically infected adults and children. J Exp Med 192:1819–1832, 2000 Lechner F, Wong DK, Dunbar PR, Chapman R, Chung RT, Dohrenwend P, Robbins G, Phillips R, Klenerman P, Walker BD: Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus. J Exp Med 191:1499–1512, 2000 Rinaldo CR, Jr., Huang XL, Fan Z, Margolick JB, Borowski L, Hoji A, Kalinyak C, McMahon DK, Riddler SA, Hildebrand WH, Day RB, Mellors JW: Anti-human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) CD8(+) T-lymphocyte reactivity during combination antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with advanced immunodeficiency. J Virol 74:4127–4138, 2000 Shankar P, Russo M, Harnisch B, Patterson M, Skolnik P, Lieberman J: Impaired function of circulating HIV-specific CD8(+) T cells in chronic human immunodeficiency virus infection. Blood 96:3094–3101, 2000 Smith SM, Brookes R, Klein MR, Malin AS, Lukey PT, King AS, Ogg GS, Hill AV, Dockrell HM: Human CD8 CTL specific for the mycobacterial major secreted antigen 85A. J Immunol 165: 7088–7095, 2000 Spiegel HM, Ogg GS, DeFalcon E, Sheehy ME, Monard S, Haslett PA, Gillespie G, Donahoe SM, Pollack H, Borkowsky W, Mc-Michael AJ, Nixon DF: Human immunodeficiency virus type 1-and cytomegalovirus-specific cytotoxic T lymphocytes can persist at high frequency for prolonged periods in the absence of circulating peripheral CD4(+) T cells. J Virol 74:1018–1022, 2000 Chang J, Srikiatkhachorn A, Braciale TJ: Visualization and characterization of respiratory syncytial virus F-specific CD8(+) T cells during experimental virus infection. J Immunol 167:4254–4260, 2001 Ou R, Zhou S, Huang L, Moskophidis D: Critical role for alpha/beta and gamma interferons in persistence of lymphocytic choriomeningitis virus by clonal exhaustion of cytotoxic T cells. J Virol 75:8407–8423, 2001 Gruener NH, Lechner F, Jung MC, Diepolder H, Gerlach T, Lauer G, Walker B, Sullivan J, Phillips R, Pape GR, Klenerman P: Sustained dysfunction of antiviral CD8 T lymphocytes after infection with hepatitis C virus. J Virol 75:5550–5558, 2001 Hel Z, Nacsa J, Kelsall B, et al.: Impairment of Gag-Specific CD8(+) T-cell function in mucosal and systemic compartments of simian immunodeficiency virus mac251-and simian‐human immunodeficiency virus KU2-infected macaques. J Virol 75:11483–11495, 2001 Kostense S, Ogg GS, Manting EH, Gillespie G, Joling J, Vandenberghe K, Veenhof EZ, van Baarle D, Jurriaans S, Klein MR, Miedema F: High viral burden in the presence of major HIVspecific CD8(+) T cell expansions: evidence for impaired CTL effector function. Eur J Immunol 31:677–686, 2001 Rubio-Godoy V, Dutoit V, Rimoldi D, Lienard D, Lejeune F, Speiser D, Guillaume P, Cerottini JC, Romero P, Valmori D: Discrepancy between ELISPOT IFN-gamma secretion and binding of A2/peptide multimers to TCR reveals interclonal dissociation of CTL effector function from TCR-peptide/MHC complexes halflife. Proc Natl Acad Sci USA 98:10302–10307, 2001 Vogel TU, Allen TM, Altman JD, Watkins DI: Functional impairment of simian immunodeficiency virus-specific CD8 T cells during the chronic phase of infection. J Virol 75:2458–2461, 2001 Xiong Y, Luscher MA, Altman JD, Hulsey M, Robinson HL, Ostrowski M, Barber BH, MacDonald KS: Simian immunodefi-ciency virus (SIV) infection of a rhesus macaque induces SIVspecific CD8(+) T cells with a defect in effector function that is reversible on extended interleukin-2 incubation. J Virol 75:3028–3033, 2001 Bunce M, O'Neill CM, Barnardo MC, Krausa P, Browning MJ, Morris PJ, Welsh KI: Phototyping: Comprehensive DNA typing for HLA-A, B, C, DRB1, DRB3, DRB4, DRB5 & DQB1 by PCR with 144 primer mixes utilizing sequence-specific primers (PCRSSP). Tissue Antigens 46:355–367, 1995 Schockmel GA, Yerly S, Perrin L: Detection of low HIV-1 RNA levels in plasma. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 14:179–183, 1997 O'Callaghan CA, Byford MF, Wyer JR, Willcox BE, Jakobsen BK, McMichael AJ, Bell JI: BirA enzyme: Production and application in the study of membrane receptor‐ligand interactions by site-specific biotinylation. Anal Biochem 266:9–15, 1999 Whelan JA, Dunbar PR, Price DA, Purbhoo MA, Lechner F, Ogg GS, Griffiths G, Phillips RE, Cerundolo V, Sewell AK: Specificity of CTL interactions with peptide‐MHC class I tetrameric complexes is temperature dependent. J Immunol 163:4342–4348, 1999 Waldrop SL, Pitcher CJ, Peterson DM, Maino VC, Picker LJ: Determination of antigen-specific memory/effector CD4 T cell frequencies by flow cytometry: Evidence for a novel, antigenspecific homeostatic mechanism in HIV-associated immunodeficiency. J Clin Invest 99:1739–1750, 1997 Lalvani A, Brookes R, Hambleton S, Britton WJ, Hill AV, McMichael AJ: Rapid effector function in CD8 memory T cells. J Exp Med 186:859–865, 1997 Oxenius A, Price DA, Easterbrook PJ, O'Callaghan CA, Kelleher AD, Whelan JA, Sontag G, Sewell AK, Phillips RE: Early highly active antiretroviral therapy for acute HIV-1 infection preserves immune function of CD8 and CD4 T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 97:3382–3387, 2000 Fagard C, Oxenius A, Günthard H, Garcia F, Mestre G, Le Braz M, Battegay M, Furrer H, Vernazza P, Bernasconi E, Telenti A, Weber R, Leduc D, Yerly S, Price D, Dawson S, Klimkait T, Perneger T, McLean A, Clotet B, Gatell J, Perrin L, Plana M, Phillips R, Hirschel B: A prospective trial of structured treatment interruptions in HIV infection. (Submitted) Moskophidis D, Lechner F, Pircher H, Zinkernagel RM: Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells. Nature 362:758–761, 1993 Moskophidis D, Lechner F, Hengartner H, Zinkernagel RM: MHC class I and non-MHC-linked capacity for generating an anti-viral CTL response determines susceptibility to CTL exhaustion and establishment of virus persistence in mice. J Immunol 152:4976–4983, 1994 Sewell AK, Harcourt GC, Goulder PJ, Price DA, Phillips RE: Antagonism of cytotoxic T lymphocyte-mediated lysis by natural HIV-1 altered peptide ligands requires simultaneous presentation of agonist and antagonist peptides. Eur J Immunol 27:2323–2329, 1997 Price DA, Meier UC, Klenerman P, Purbhoo MA, Phillips RE, Sewell AK: The influence of antigenic variation on cytotoxic T lymphocyte responses in HIV-1 infection. J Mol Med 76:699–708, 1998 Oxenius A, Price DA, Dawson SJ, Tun T, Easterbrook PJ, Phillips RE, Sewell AK: Cross-staining of cytotoxic T lymphocyte populations with peptide-MHC class I multimers of natural HIV-1 variant antigens. AIDS 15:121–122, 2001 Picker LJ, Maino VC: The CD4(+) T cell response to HIV-1. Curr Opin Immunol 12:381–386, 2000 Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, Ambrozak DR, Hill BJ, Okamoto Y, Casazza JP, Kuruppu J, Kunstman K, Wolinsky S, Grossman Z, Dybul M, Oxenius A, Price DA, Connors M, Koup RA: HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 417:95–98, 2002 Pitcher CJ, Quittner C, Peterson DM, Connors M, Koup RA, Maino VC, Picker LJ: HIV-1-specific CD4+ T cells are detectable in most individuals with active HIV-1 infection, but decline with prolonged viral suppression. Nat Med 5:518–525, 1999 Valitutti S, Muller S, Dessing M, Lanzavecchia A: Different responses are elicited in cytotoxic T lymphocytes by different levels of T cell receptor occupancy. J Exp Med 183:1917–1921, 1996 Derby MA, Wang J, Margulies DH, Berzofsky JA: Two intermediate-avidity cytotoxic T lymphocyte clones with a disparity between functional avidity and MHC tetramer staining. Int Immunol 13:817–824, 2001