Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nghiên cứu Giai đoạn I Đầu tiên ở Người về Aprutumab Ixadotin, một Liên hợp Kháng thể–Thuốc nhắm mục tiêu Receptor Tăng trưởng Fibroblast 2 (BAY 1187982) ở Bệnh nhân Ung thư Giai đoạn Nâng cao
Tóm tắt
Receptor tăng trưởng fibroblast 2 (FGFR2) được biểu hiện quá mức trong một số loại khối u, bao gồm ung thư vú ba âm tính và ung thư dạ dày, cả hai đều có nhu cầu điều trị y tế chưa được đáp ứng cao. Aprutumab ixadotin (BAY 1187982) là liên hợp kháng thể–thuốc (ADC) đầu tiên nhắm đến FGFR2 và là ADC đầu tiên sử dụng một loại thuốc mới dựa trên auristatin. Thử nghiệm đầu tiên trên người này được tiến hành để xác định độ an toàn, khả năng dung nạp và liều tối đa dung nạp được (MTD) của aprutumab ixadotin ở những bệnh nhân có khối u rắn giai đoạn tiến triển từ các chỉ định ung thư được biết đến là dương tính với FGFR2. Trong thử nghiệm này (NCT02368951) với thiết kế mở, đa trung tâm, giai đoạn I tăng liều, các bệnh nhân với khối u rắn tiến triển được nhận các liều aprutumab ixadotin tăng dần (bắt đầu từ 0.1 mg/kg trọng lượng cơ thể), được tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày. Các mục tiêu chính bao gồm độ an toàn, khả năng dung nạp, và MTD của aprutumab ixadotin; các mục tiêu thứ cấp là đánh giá dược động học và phản ứng của khối u với aprutumab ixadotin. Hai mươi bệnh nhân đã nhận aprutumab ixadotin qua năm nhóm với các liều từ 0.1–1.3 mg/kg. Các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc thường gặp nhất có mức độ ≥3 là thiếu máu, tăng aspartate aminotransferase, protein niệu, và giảm tiểu cầu. Các độc tính giới hạn liều là giảm tiểu cầu, protein niệu và các nang nhỏ biểu mô giác mạc, chỉ thấy ở hai nhóm liều cao nhất. MTD được xác định là 0.2 mg/kg do thiếu dữ liệu định lượng sau khi ngưng điều trị ở các liều 0.4 và 0.8 mg/kg. Một bệnh nhân có bệnh ổn định; không có phản ứng nào được báo cáo. Aprutumab ixadotin có khả năng dung nạp kém, với MTD được tìm thấy ở dưới ngưỡng điều trị ước tính trước lâm sàng; do đó, thử nghiệm này được kết thúc sớm.
Từ khóa
#FGFR2 #aprutumab ixadotin #thuốc nhắm mục tiêu #khối u rắn #thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ITài liệu tham khảo
Wesche J, Haglund K, Haugsten EM. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer. Biochem J. 2011;437(2):199–213. https://doi.org/10.1042/bj20101603.
De Moerlooze L, Spencer-Dene B, Revest JM, Hajihosseini M, Rosewell I, Dickson C. An important role for the IIIb isoform of fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) in mesenchymal–epithelial signalling during mouse organogenesis. Development. 2000;127(3):483–92.
Matsuda Y, Yoshimura H, Suzuki T, Uchida E, Naito Z, Ishiwata T. Inhibition of fibroblast growth factor receptor 2 attenuates proliferation and invasion of pancreatic cancer. Cancer Sci. 2014;105(9):1212–9. https://doi.org/10.1111/cas.12470.
Hattori Y, Itoh H, Uchino S, Hosokawa K, Ochiai A, Ino Y, et al. Immunohistochemical detection of K-sam protein in stomach cancer. Clin Cancer Res. 1996;2(8):1373–81.
Carter EP, Fearon AE, Grose RP. Careless talk costs lives: fibroblast growth factor receptor signalling and the consequences of pathway malfunction. Trends Cell Biol. 2015;25(4):221–33. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2014.11.003.
Andre F, Cortes J. Rationale for targeting fibroblast growth factor receptor signaling in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2015;150(1):1–8. https://doi.org/10.1007/s10549-015-3301-y.
Deng N, Goh LK, Wang H, Das K, Tao J, Tan IB, et al. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. Gut. 2012;61(5):673–84. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301839.
Dienstmann R, Rodon J, Prat A, Perez-Garcia J, Adamo B, Felip E, et al. Genomic aberrations in the FGFR pathway: opportunities for targeted therapies in solid tumors. Ann Oncol. 2014;25(3):552–63. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt419.
Kim S, Dubrovska A, Salamone RJ, Walker JR, Grandinetti KB, Bonamy GM, et al. FGFR2 promotes breast tumorigenicity through maintenance of breast tumor-initiating cells. PLoS One. 2013;8(1):e51671. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051671.
Martignetti JA, Camacho-Vanegas O, Priedigkeit N, Camacho C, Pereira E, Lin L, et al. Personalized ovarian cancer disease surveillance and detection of candidate therapeutic drug target in circulating tumor DNA. Neoplasia. 2014;16(1):97–103.
Turner N, Lambros MB, Horlings HM, Pearson A, Sharpe R, Natrajan R, et al. Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets. Oncogene. 2010;29(14):2013–23. https://doi.org/10.1038/onc.2009.489.
Lee HJ, Kang HJ, Kim KM, Yu ES, Kim KH, Kim SM, et al. Fibroblast growth factor receptor isotype expression and its association with overall survival in patients with hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol. 2015;21(1):60–70. https://doi.org/10.3350/cmh.2015.21.1.60.
Matsuda Y, Ishiwata T, Yamahatsu K, Kawahara K, Hagio M, Peng WX, et al. Overexpressed fibroblast growth factor receptor 2 in the invasive front of colorectal cancer: a potential therapeutic target in colorectal cancer. Cancer Lett. 2011;309(2):209–19. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.06.009.
Nomura S, Yoshitomi H, Takano S, Shida T, Kobayashi S, Ohtsuka M, et al. FGF10/FGFR2 signal induces cell migration and invasion in pancreatic cancer. Br J Cancer. 2008;99(2):305–13. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604473.
Ohashi R, Matsuda Y, Ishiwata T, Naito Z. Downregulation of fibroblast growth factor receptor 2 and its isoforms correlates with a high proliferation rate and poor prognosis in high-grade glioma. Oncol Rep. 2014;32(3):1163–9. https://doi.org/10.3892/or.2014.3283.
Tokunaga R, Imamura Y, Nakamura K, Ishimoto T, Nakagawa S, Miyake K, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 expression, but not its genetic amplification, is associated with tumor growth and worse survival in esophagogastric junction adenocarcinoma. Oncotarget. 2016;7(15):19748–61. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7782.
Parker BC, Engels M, Annala M, Zhang W. Emergence of FGFR family gene fusions as therapeutic targets in a wide spectrum of solid tumours. J Pathol. 2014;232(1):4–15.
Sievers EL, Senter PD. Antibody–drug conjugates in cancer therapy. Annu Rev Med. 2013;64:15–29. https://doi.org/10.1146/annurev-med-050311-201823.
Mack F, Ritchie M, Sapra P. The next generation of antibody drug conjugates. Semin Oncol. 2014;41(5):637–52. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2014.08.001.
Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaia N. Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315–37. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.268.
Lambert JM, Morris CQ. Antibody-drug conjugates (ADCs) for personalized treatment of solid tumors: a review. Adv Ther. 2017;34(5):1015–35. https://doi.org/10.1007/s12325-017-0519-6.
LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, Girish S, Sliwkowski MX. Trastuzumab emtansine: a unique antibody–drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6437–47. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-11-0762.
Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, Agura E, Holowiecki J, Abidi MH, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(15)60165-9.
Castaigne S, Pautas C, Terre C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012;379(9825):1508–16. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(12)60485-1.
Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, Martinelli G, Liedtke M, Stock W, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016;375(8):740–53. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509277.
Hedrich WD, Fandy TE, Ashour HM, Wang H, Hassan HE. Antibody-drug conjugates: pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling, preclinical characterization, clinical studies, and lessons learned. Clin Pharmacokinet. 2018;57(6):687–703. https://doi.org/10.1007/s40262-017-0619-0.
Carter PJ, Lazar GA. Next generation antibody drugs: pursuit of the ‘high-hanging fruit’. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(3):197–223. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.227.
Sommer A, Kopitz C, Schatz CA, Nising CF, Mahlert C, Lerchen HG, et al. Preclinical efficacy of the auristatin-based antibody–drug conjugate BAY 1187982 for the treatment of FGFR2-positive solid tumors. Cancer Res. 2016;76(21):6331–9. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-0180.
Tibaldi C, Vasile E, Antonuzzo A, Di Marsico R, Fabbri A, Innocenti F, et al. First line chemotherapy with planned sequential administration of gemcitabine followed by docetaxel in elderly advanced non-small-cell lung cancer patients: a multicenter phase II study. Br J Cancer. 2008;98(3):558–63. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604187.
Data on file, Bayer AG (2019)
Wittemer-Rump S, Sommer A, Kopitz C, Huynh H, Schatz C, Zierz R, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) and toxicokinetic/toxicodynamic (TK/TD) modeling of preclinical data of FGFR2-ADC (BAY 1187982) to guide dosing in phase 1 [abstract]. In: Proceedings of the 106th annual meeting of the American Association for Cancer Research, 18–22 Apr 2015, Philadelphia, PA. Philadelphia, PA: AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 1683. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2015-1683
Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. https://doi.org/10.1200/jco.2011.38.0410.
Amadori S, Suciu S, Selleslag D, Aversa F, Gaidano G, Musso M, et al. Gemtuzumab ozogamicin versus best supportive care in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia unsuitable for intensive chemotherapy: results of the randomized phase III EORTC-GIMEMA AML-19 trial. J Clin Oncol. 2016;34(9):972–9. https://doi.org/10.1200/jco.2015.64.0060.
Bross PF, Beitz J, Chen G, Chen XH, Duffy E, Kieffer L, et al. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2001;7(6):1490–6.
Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783–91. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209124.
Sexton DJ, Clarkson MR, Mazur MJ, Plant WD, Eustace JA. Serum D-dimer concentrations in nephrotic syndrome track with albuminuria, not estimated glomerular filtration rate. Am J Nephrol. 2012;36(6):554–60. https://doi.org/10.1159/000345475.
Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, Veeger NJ, Brouwer JL, Vogt L, et al. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation. 2008;117(2):224–30. https://doi.org/10.1161/circulationaha.107.716951.
Stagg NJ, Shen BQ, Brunstein F, Li C, Kamath AV, Zhong F, et al. Peripheral neuropathy with microtubule inhibitor containing antibody drug conjugates: challenges and perspectives in translatability from nonclinical toxicology studies to the clinic. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;82:1–13. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2016.10.012.
Eaton JS, Miller PE, Mannis MJ, Murphy CJ. Ocular adverse events associated with antibody–drug conjugates in human clinical trials. J Ocul Pharmacol Ther. 2015;31(10):589–604. https://doi.org/10.1089/jop.2015.0064.
Younes A, Kim S, Romaguera J, Copeland A, Farial Sde C, Kwak LW, et al. Phase I multidose-escalation study of the anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate SAR3419 administered by intravenous infusion every 3 weeks to patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(22):2776–82. https://doi.org/10.1200/jco.2011.39.4403.
Tannir NM, Forero-Torres A, Ramchandren R, Pal SK, Ansell SM, Infante JR, et al. Phase I dose-escalation study of SGN-75 in patients with CD70-positive relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma or metastatic renal cell carcinoma. Investig New Drugs. 2014;32(6):1246–57. https://doi.org/10.1007/s10637-014-0151-0.
Chae YK, Ranganath K, Hammerman PS, Vaklavas C, Mohindra N, Kalyan A, et al. Inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway: the current landscape and barriers to clinical application. Oncotarget. 2017;8(9):16052–74. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14109.
Nogova L, Sequist LV, Perez Garcia JM, Andre F, Delord JP, Hidalgo M, et al. Evaluation of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor 1–3 kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring genetic alterations in fibroblast growth factor receptors: results of a global phase I, dose-escalation and dose-expansion study. J Clin Oncol. 2017;35(2):157–65. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.2048.
Paik PK, Shen R, Berger MF, Ferry D, Soria JC, Mathewson A, et al. A phase Ib open-label multicenter study of AZD4547 in patients with advanced squamous cell lung cancers. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5366–73. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0645.
Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(12):2684–94. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2329.
Markham A. Erdafitinib: first global approval. Drugs. 2019;79(9):1017–21. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01142-9.
Donaghy H. Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibody–drug conjugates. MAbs. 2016;8(4):659–71. https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1156829.
Masters JC, Nickens DJ, Xuan D, Shazer RL, Amantea M. Clinical toxicity of antibody drug conjugates: a meta-analysis of payloads. Investig New Drugs. 2018;36(1):121–35. https://doi.org/10.1007/s10637-017-0520-6.