Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Filgotinib Điều Chỉnh Các Chỉ Số Sinh Hóa Protein Huyết Thanh Liên Quan Đến Viêm Ở Người Lớn Bị Viêm Khớp Dạng Thấp Năng Động và Đã Có Phản Ứng Không Đầy Đủ với Methotrexate
Tóm tắt
Mục tiêu của chúng tôi là đánh giá sự thay đổi của các sinh chỉ thị protein liên quan đến việc sử dụng filgotinib, một chất ức chế Janus kinase (JAK) 1 ưu tiên, ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) có hoạt động từ vừa đến nặng và đã có phản ứng không đầy đủ với methotrexate. Mẫu huyết tương và huyết thanh đã được thu thập từ các bệnh nhân tham gia thử nghiệm FINCH 1 (NCT02889796), một thử nghiệm giai đoạn 3. Các bệnh nhân có nền methotrexate ổn định đã được phân ngẫu nhiên sử dụng filgotinib đường uống một lần mỗi ngày 200 hoặc 100 mg, adalimumab tiêm dưới da 40 mg cứ 2 tuần (W), hoặc giả dược. Cùng với đó, tối đa 35 sinh chỉ thị đã được phân tích tại thời điểm ban đầu, W4, và W12 bằng các xét nghiệm enzyme-linked immunosorbent assay và các xét nghiệm hóa phát quang điện hoá. Tại thời điểm ban đầu, bốn nhóm sinh chỉ thị khác biệt đã được xác định. Các tương quan mạnh nhất trong nhóm được phát hiện ở các chỉ số hấp thụ/viêm xương - sụn và hoạt động tín hiệu JAK/ truyền dẫn tín hiệu và kích hoạt quyết định phiên mã (STAT). Tại thời điểm ban đầu, các tương quan dương đáng kể đã được xác định cho các cytokine với cơn đau được bệnh nhân báo cáo và các thước đo mức độ mệt mỏi của bệnh nhân. Filgotinib giảm mức độ cytokine liên quan đến viêm và di chuyển tế bào ngay từ W4 và tiếp tục qua W12. So với adalimumab, filgotinib đã làm giảm đáng kể các sinh chỉ thị liên quan đến quá trình chuyển hóa xương, N-telopeptide của collagen loại 1 và C-telopeptide 1, cũng như các sinh chỉ thị liên quan đến hoạt động bệnh lý ban đầu. Không có yếu tố dự đoán nào ở giai đoạn ban đầu cho phản ứng điều trị với filgotinib được xác định. Filgotinib đã giảm các sinh chỉ thị protein ngoại vi liên quan đến tín hiệu JAK/STAT, tín hiệu viêm, di chuyển tế bào miễn dịch và hấp thụ xương ngay từ W4 trong FINCH 1. Các tác động này phụ thuộc vào liều lượng và nhất quán với hiệu quả lâm sàng của filgotinib được quan sát trong FINCH 1. Sự thay đổi trong các chỉ số sinh hóa ngoại vi liên quan đến điều trị filgotinib ở các bệnh nhân đã trải qua methotrexate nhất quán với những thay đổi được quan sát ở cả các quần thể RA chưa điều trị bằng methotrexate và đã từng trải nghiệm các thuốc sinh học điều chỉnh bệnh. Các dữ liệu này cho thấy tác động phụ thuộc vào liều của việc ức chế JAK1 ưu tiên bởi filgotinib lên các chỉ số sinh hóa protein máu ngoại vi ở những bệnh nhân RA đã trải qua methotrexate.
Từ khóa
#filgotinib #viêm khớp dạng thấp #JAK1 #cytokines #sinh chỉ thị protein #methotrexateTài liệu tham khảo
Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3–18.
Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):1–26.
Furst DE, Pangan AL, Harrold LR, Chang H, Reed G, Kremer JM, et al. Greater likelihood of remission in rheumatoid arthritis patients treated earlier in the disease course: results from the Consortium of Rheumatology Researchers of North America registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(6):856–64.
Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26–37.
Zhang F, Wei K, Slowikowski K, Fonseka CY, Rao DA, Kelly S, et al. Defining inflammatory cell states in rheumatoid arthritis joint synovial tissues by integrating single-cell transcriptomics and mass cytometry. Nat Immunol. 2019;20(7):928–42.
Xin P, Xu X, Deng C, Liu S, Wang Y, Zhou X, et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol. 2020;80: 106210.
Harrington R, Al Nokhatha SA, Conway R. JAK inhibitors in rheumatoid arthritis: an evidence-based review on the emerging clinical data. J Inflamm Res. 2020;13:519–31.
Tanaka Y, Luo Y, O’Shea JJ, Nakayamada S. Janus kinase-targeting therapies in rheumatology: a mechanisms-based approach. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(3):133–45.
Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, Koch GG, Fleischmann R, Rivas JL, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316–26.
Tanaka Y, Kavanaugh A, Wicklund J, McInnes IB. Filgotinib, a novel JAK1-preferential inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis: an overview from clinical trials. Mod Rheumatol. 2022;32(1):1–11.
Combe B, Kivitz A, Tanaka Y, van der Heijde D, Simon JA, Baraf HSB, et al. Filgotinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2021;80(7):848–58.
Genovese MC, Kalunian K, Gottenberg JE, Mozaffarian N, Bartok B, Matzkies F, et al. Effect of filgotinib vs placebo on clinical response in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis refractory to disease-modifying antirheumatic drug therapy: the FINCH 2 randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(4):315–25.
Westhovens R, Rigby WFC, van der Heijde D, Ching DWT, Stohl W, Kay J, et al. Filgotinib in combination with methotrexate or as monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and limited or no prior exposure to methotrexate: the phase 3, randomised controlled FINCH 3 trial. Ann Rheum Dis. 2021;80(6):727–38.
Bechman K, Dalrymple A, Southey-Bassols C, Cope AP, Galloway JB. A systematic review of CXCL13 as a biomarker of disease and treatment response in rheumatoid arthritis. BMC Rheumatol. 2020;4(1):70.
García-González CM, Baker J. Treatment of early rheumatoid arthritis: methotrexate and beyond. Curr Opin Pharmacol. 2022;64: 102227.
Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52(11):3381–90.
Capell HA, Madhok R, Porter DR, Munro RA, McInnes IB, Hunter JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):235–41.
Choy EH. Clinical significance of Janus kinase inhibitor selectivity. Rheumatology (Oxford). 2019;58(6):953–62.
Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Investig. 2008;118(11):3537–45.
Mc Ardle A, Flatley B, Pennington SR, FitzGerald O. Early biomarkers of joint damage in rheumatoid and psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):141.
Tanaka Y, Atsumi T, Aletaha D, Bartok B, Pechonkina A, Han L, et al. Benefit of filgotinib, a JAK1 preferential inhibitor, in rheumatoid arthritis patients with previous rapid radiographic progression: post hoc analysis of two trials. Rheumatol Ther. 2022;10(1):161–85.
Simon LS, Taylor PC, Choy EH, Sebba A, Quebe A, Knopp KL, et al. The Jak/STAT pathway: a focus on pain in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(1):278–84.
Taylor PC, Mirza A, Downie B, Liu J, Hawtin R, Elboudwarej E. Peripheral protein biomarker changes following selective inhibition of Janus kinase 1 (JAK1) by filgotinib in methotrexate naive adults with moderately-to-severely active rheumatoid arthritis (FINCH 3). THU0216. In: Poster presented at European Congress of Rheumatology, 3–6 June 2020.
Taylor PC, Elboudwarej E, Wanying L, Hawtin RE, Liu J, Mirza AM. Filgotinib, a selective Janus kinase 1 (JAK1) inhibitor, modulates disease-associated cytokines in patients with active rheumatoid arthritis. FRI0133. In: Poster presented at American College of Rheumatology annual meeting, 8–13 November 2019.
Tarrant JM, Galien R, Li W, Goyal L, Pan Y, Hawtin R, et al. Filgotinib, a JAK1 inhibitor, modulates disease-related biomarkers in rheumatoid arthritis: results from two randomized, controlled phase 2b trials. Rheumatol Ther. 2020;7(1):173–90.
Taylor PC, Downie B, Elboudwarej E, Kim S, Hertz A, Mirza A, et al. Whole blood transcriptional changes following selective inhibition of Janus kinase 1 (JAK1) by filgotinib in adults with moderately-to-severely active rheumatoid arthritis with prior inadequate response to methotrexate (FINCH 1). THU0215. In: Poster presented at European Congress of Rheumatology, 3–6 June 2020.