Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự điều chỉnh m6A do FTO gây ra thúc đẩy sự chuyển hóa ác tính của tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày trong nhiễm Cag A+ Helicobacter pylori mãn tính
Tóm tắt
Nhiễm trùng mãn tính do Cag A+ Helicobacter pylori gây ra dẫn đến sự chuyển hóa ác tính của niêm mạc dạ dày ở người. Các biến đổi N6-methyladenosine (m6A) là các biến đổi mRNA phổ biến và phong phú nhất và là một trong những con đường ảnh hưởng đến khả năng hình thành khối u và sự tiến triển của khối u. Tuy nhiên, vai trò của biến đổi m6A trong quá trình nhiễm H. pylori mãn tính dẫn đến sự chuyển hóa ác tính của niêm mạc dạ dày vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng nhiễm trùng mãn tính Cag A− và Cag A+ H. pylori để thiết lập các mô hình tế bào trong các tế bào GES-1 và phân tích hình thái tế bào, sự phát triển, sự chết tế bào, tính xâm nhập và khả năng hình thành khối u của các tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày. Mức độ biểu hiện m6A của các tế bào GES-1 sau khi nhiễm trùng mãn tính với Cag A− và Cag A+ H. pylori đã được kiểm tra và tác động điều chỉnh của FTO (protein liên quan đến khối lượng mỡ và béo phì) lên CD44 đã được xác nhận bằng MeRIP–qPCR. Cuối cùng, sự thay đổi biểu hiện FTO và mức độ biểu hiện m6A đã được xác nhận thêm trong các mô ung thư dạ dày lâm sàng. Các tế bào GES-1 bị nhiễm Cag A+ H. pylori mãn tính thể hiện sự thay đổi hình thái tế bào, ức chế sự chết tế bào, sự phát triển bất thường, tăng cường sự di cư, tạo thành bào và các đặc tính giống như tế bào gốc tăng lên. Trong khi đó, biểu hiện FTO và CD44 được nâng cao, và FTO có thể kích thích sự chuyển đổi ác tính của niêm mạc dạ dày bằng cách điều chỉnh các biến đổi methyl hóa m6A của mRNA CD44. Chúng tôi đã xác nhận tác động của việc kích thích mãn tính của Cag A+ H. pylori đối với sự chuyển hóa ác tính của biểu mô niêm mạc dạ dày, làm rõ khả năng của FTO trong việc thúc đẩy sự chuyển đổi ác tính của niêm mạc dạ dày thông qua việc điều chỉnh methyl hóa mRNA CD44, cho thấy rằng biểu hiện FTO là một phân tử tiềm năng cho sự chuyển hóa ác tính của các tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày.
Từ khóa
#Helicobacter pylori #Cag A+ #m6A modification #FTO #malignant transformation #gastric mucosa #GES-1 cellsTài liệu tham khảo
Ansari S, Gantuya B, Tuan VP, Yamaoka Y (2018) Diffuse gastric cancer: a summary of analogous contributing factors for its molecular pathogenicity. Int J Mol Sci 19(8):2424
Baj J, Korona-Głowniak I, Forma A, Maani A, Sitarz E, Rahnama-Hezavah M, Radzikowska E, Portincasa P (2020) Mechanisms of the epithelial-mesenchymal transition and tumor microenvironment in helicobacter pylori-induced gastric cancer. Cells 9(4):1055
Bessède E, Staedel C, Acuña Amador LA, Nguyen PH, Chambonnier L, Hatakeyama M, Belleannée G, Mégraud F, Varon C (2014) Helicobacter pylori generates cells with cancer stem cell properties via epithelial-mesenchymal transition-like changes. Oncogene 33:4123–4131
Brungs D, Aghmesheh M, Vine KL, Becker TM, Carolan MG, Ranson M (2016) Gastric cancer stem cells: evidence, potential markers, and clinical implications. J Gastroenterol 51:313–326
Cai X, Liang C, Zhang M, Xu Y, Weng Y, Li X, Yu W (2022) N6-methyladenosine modification and metabolic reprogramming of digestive system malignancies. Cancer Lett 544:215815
Castillo JJ, Mull N, Reagan JL, Nemr S, Mitri J (2012) Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma, leukemia, and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2: a meta-analysis of observational studies. Blood 119:4845–4850
Chen XY, Zhang J, Zhu JS (2019) The role of m(6)A RNA methylation in human cancer. Mol Cancer 18:103
Chmiela M, Walczak N, Rudnicka K (2018) Helicobacter pylori outer membrane vesicles involvement in the infection development and Helicobacter pylori-related diseases. J Biomed Sci 25:78
Choi JM, Kim SG, Choi J, Park JY, Oh S, Yang HJ, Lim JH, Im JP, Kim JS, Jung HC (2018) Effects of Helicobacter pylori eradication for metachronous gastric cancer prevention: a randomized controlled trial. Gastrointest Endosc 88:475–85.e2
Choi SI, Yoon C, Park MR, Lee D, Kook MC, Lin JX, Kang JH, Ashktorab H, Smoot DT, Yoon SS, Cho SJ (2019) CDX1 Expression induced by CagA-expressing Helicobacter pylori promotes gastric tumorigenesis. Mol Cancer Res 17:2169–2183
Chojnacki C, Popławski T, Błońska A, Błasiak J, Romanowski M, Chojnacki J (2019) Expression of tryptophan hydroxylase in gastric mucosa in symptomatic and asymptomatic Helicobacter pylori infection. Arch Med Sci 15:416–423
Correa P (1992) Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process–first American Cancer Society award lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 52:6735–6740
Digklia A, Wagner AD (2016) Advanced gastric cancer: current treatment landscape and future perspectives. World J Gastroenterol 22:2403–2414
Garg R, Melstrom L, Chen J, He C, Goel A (2022) Targeting FTO suppresses pancreatic carcinogenesis via regulating stem cell maintenance and EMT pathway. Cancers (basel) 14(3):5919
Guan K, Liu X, Li J, Ding Y, Li J, Cui G, Cui X, Sun R (2020) Expression status and prognostic value of M6A-associated genes in gastric cancer. J Cancer 11:3027–3040
He J, Hu W, Ouyang Q, Zhang S, He L, Chen W, Li X, Hu C (2022) Helicobacter pylori infection induces stem cell-like properties in Correa cascade of gastric cancer. Cancer Lett 542:215764
Kaklamani V, Yi N, Sadim M, Siziopikou K, Zhang K, Xu Y, Tofilon S, Agarwal S, Pasche B, Mantzoros C (2011) The role of the fat mass and obesity associated gene (FTO) in breast cancer risk. BMC Med Genet 12:52
Keilberg D, Ottemann KM (2016) How Helicobacter pylori senses, targets and interacts with the gastric epithelium. Environ Microbiol 18:791–806
Kotilea K, Bontems P, Touati E (2019) Epidemiology, diagnosis and risk factors of Helicobacter pylori infection. Adv Exp Med Biol 1149:17–33
Kumari S, Kumar S, Muthuswamy S (2022) RNA N6-methyladenosine modification in regulating cancer stem cells and tumor immune microenvironment and its implication for cancer therapy. J Cancer Res Clin Oncol. https://doi.org/10.1007/s00432-022-04158-z
Lahner E, Carabotti M, Annibale B (2018) Treatment of Helicobacter pylori infection in atrophic gastritis. World J Gastroenterol 24:2373–2380
Lan Q, Liu PY, Haase J, Bell JL, Hüttelmaier S, Liu T (2019) The critical role of RNA m(6)A methylation in cancer. Cancer Res 79:1285–1292
Li R, Jiang XX, Zhang LF, Liu XM, Hu TZ, Xia XJ, Li M, Xu CX (2017a) Group 2 innate lymphoid cells are involved in skewed type 2 immunity of gastric diseases induced by Helicobacter pylori infection. Mediators Inflamm 2017:4927964
Li Z, Weng H, Su R, Weng X, Zuo Z, Li C, Huang H, Nachtergaele S, Dong L, Hu C, Qin X, Tang L, Wang Y, Hong GM, Huang H, Wang X, Chen P, Gurbuxani S, Arnovitz S, Li Y, Li S, Strong J, Neilly MB, Larson RA, Jiang X, Zhang P, Jin J, He C, Chen J (2017b) FTO plays an oncogenic role in acute myeloid leukemia as a N(6)-Methyladenosine RNA demethylase. Cancer Cell 31:127–141
Lin L, Wei H, Yi J, Xie B, Chen J, Zhou C, Wang L, Yang Y (2019) Chronic CagA-positive Helicobacter pylori infection with MNNG stimulation synergistically induces mesenchymal and cancer stem cell-like properties in gastric mucosal epithelial cells. J Cell Biochem 120:17635–17649
Liu JF, Guo D, Kang EM, Wang YS, Gao XZ, Cong HY, Liu P, Zhang NQ, Wang MY (2021) Acute and chronic infection of H pylori caused the difference in apoptosis of gastric epithelial cells. Microb Pathog 150:104717
Maixner F, Thorell K, Granehäll L, Linz B, Moodley Y, Rattei T, Engstrand L, Zink A (2019) Helicobacter pylori in ancient human remains. World J Gastroenterol 25:6289–6298
Maroney MJ, Ciurli S (2021) 'Nickel as a virulence factor in the Class I bacterial carcinogen, Helicobacter Pylori. Semin Cancer Biol 76:143–155
Merino E, Flores-Encarnación M, Aguilar-Gutiérrez GR (2017) Functional interaction and structural characteristics of unique components of Helicobacter pylori T4SS. Febs j 284:3540–3549
Mueller D, Tegtmeyer N, Brandt S, Yamaoka Y, De Poire E, Sgouras D, Wessler S, Torres J, Smolka A, Backert S (2012) c-Src and c-Abl kinases control hierarchic phosphorylation and function of the CagA effector protein in Western and East Asian Helicobacter pylori strains. J Clin Invest 122:1553–1566
Müller A (2012) Multistep activation of the Helicobacter pylori effector CagA. J Clin Invest 122:1192–1195
Naumann M, Crabtree JE (2004) Helicobacter pylori-induced epithelial cell signalling in gastric carcinogenesis. Trends Microbiol 12:29–36
Patrad E, Khalighfard S, Amiriani T, Khori V, Alizadeh AM (2022b) Molecular mechanisms underlying the action of carcinogens in gastric cancer with a glimpse into targeted therapy. Cell Oncol (dordr) 45(6):1073–1117
Qi Z, Wang J, Li Y, Xu Y (2022) MZF1 transcriptionally activated MicroRNA-328-3p suppresses the malignancy of stomach adenocarcinoma via inhibiting CD44. J Immunol Res 2022:5819295
Rugge M, Meggio A, Pravadelli C, Barbareschi M, Fassan M, Gentilini M, Zorzi M, Pretis G, Graham DY, Genta RM (2019) Gastritis staging in the endoscopic follow-up for the secondary prevention of gastric cancer: a 5-year prospective study of 1755 patients. Gut 68:11–17
Ryu HS, Park DJ, Kim HH, Kim WH, Lee HS (2012) Combination of epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell-like phenotypes has independent prognostic value in gastric cancer. Hum Pathol 43:520–528
Senbanjo LT, Chellaiah MA (2017) CD44: a multifunctional cell surface adhesion receptor is a regulator of progression and metastasis of cancer cells. Front Cell Dev Biol 5:18
Su Y, Huang J, Hu J (2019) m(6)A RNA methylation regulators contribute to malignant progression and have clinical prognostic impact in gastric cancer. Front Oncol 9:1038
Sukri A, Hanafiah A, Mohamad Zin N, Kosai NR (2020) Epidemiology and role of Helicobacter pylori virulence factors in gastric cancer carcinogenesis. APMIS 128:150–161
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F (2021) Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71:209–249
Takaishi S, Okumura T, Shuiping Tu, Wang SSW, Shibata W, Vigneshwaran R, Gordon SAK, Shimada Y, Wang TC (2009) Identification of gastric cancer stem cells using the cell surface marker CD44. Stem Cells 27:1006–1020
Wang T, Ong CW, Shi J, Srivastava S, Yan B, Cheng CL, Yong WP, Chan SL, Yeoh KG, Iacopetta B, Salto-Tellez M (2011) Sequential expression of putative stem cell markers in gastric carcinogenesis. Br J Cancer 105:658–665
Wang F, Meng W, Wang B, Qiao L (2014) Helicobacter pylori-induced gastric inflammation and gastric cancer. Cancer Lett 345:196–202
Wang D, Qu X, Lu W, Wang Y, Jin Y, Hou K, Yang B, Li C, Qi J, Xiao J, Che X, Liu Y (2021) N(6)-Methyladenosine RNA demethylase FTO promotes gastric cancer metastasis by down-regulating the m6A methylation of ITGB1. Front Oncol 11:681280
Yang L, Levi E, Zhu S, Du J, Majumdar AP (2013) Cancer stem cells biomarkers in gastric carcinogenesis. J Gastrointest Cancer 44:428–435
Yang Z, Jiang X, Zhang Z, Zhao Z, Xing W, Liu Y, Jiang X, Zhao H (2021) HDAC3-dependent transcriptional repression of FOXA2 regulates FTO/m6A/MYC signaling to contribute to the development of gastric cancer. Cancer Gene Ther 28:141–155
You Y, Fu Y, Huang M, Shen D, Zhao B, Liu H, Zheng Y, Huang L (2022) Recent advances of m6A demethylases inhibitors and their biological functions in human diseases. Int J Mol Sci 23(10):5815
Yu XW, Xu Y, Gong YH, Qian X, Yuan Y (2011) Helicobacter pylori induces malignant transformation of gastric epithelial cells in vitro. APMIS 119:187–197
Zavros Y (2017) Initiation and maintenance of gastric cancer: a focus on CD44 variant isoforms and cancer stem cells. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 4:55–63
Zhang N, Zuo Y, Peng Y, Zuo L (2021) Function of N6-Methyladenosine modification in tumors. J Oncol 2021:6461552
Zhang D, Wornow S, Peehl DM, Rankin EB, Brooks JD (2022) The controversial role and therapeutic development of the m6A demethylase FTO in renal cell carcinoma. Transl Oncol 25:101518
Zhao Y, Yan X, Wang Y, Zhou J, Yu Y (2021) N6-methyladenosine regulators promote malignant progression of gastric adenocarcinoma. Front Oncol 11:726018
Zou D, Dong L, Li C, Yin Z, Rao S, Zhou Q (2019) The m(6)A eraser FTO facilitates proliferation and migration of human cervical cancer cells. Cancer Cell Int 19:321