FGF-23 Là Một Bộ Điều Hòa Mạnh Mẽ Của Chuyển Hóa Vitamin D Và Cân Bằng Phosphate
Tóm tắt
Chúng tôi đã phân tích tác động của một mũi tiêm FGF-23 trong điều kiện in vivo. FGF-23 gây ra sự giảm nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D trong huyết thanh bằng cách thay đổi các biểu hiện của các enzyme chính trong chuyển hóa vitamin D, dẫn đến tình trạng hạ phosphate huyết. Nghiên cứu này cho thấy FGF-23 là một bộ điều hòa mạnh mẽ của chuyển hóa vitamin D và phosphate.
Giới thiệu: Đóng góp sinh lý bệnh của FGF-23 trong các bệnh hạ phosphate đã được hỗ trợ bởi các nghiên cứu trên động vật, trong đó việc sử dụng lâu dài yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi tái tổ hợp-23 đã mô phỏng bệnh còi xương hạ phosphate với mức 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] huyết thanh thấp. Tuy nhiên, chưa có hiểu biết rõ ràng về cách mà FGF-23 gây ra những thay đổi này.
Nguyên liệu và Phương pháp: Để làm sáng tỏ các cơ chế phân tử của chức năng FGF-23, chúng tôi đã điều tra tác động ngắn hạn của một lần tiêm yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi tái tổ hợp FGF-23 ở động vật bình thường và động vật đã cắt tuyến cận giáp.
Kết quả: Một mũi tiêm FGF-23 tái tổ hợp đã gây ra sự giảm nồng độ phosphate huyết thanh và mức 1,25(OH)2D. Sự giảm phosphate huyết thanh được ghi nhận lần đầu tiên vào 9 giờ sau khi tiêm và đi kèm với sự giảm mRNA và protein ở thận cho cơ chất đồng vận chuyển natri-phosphate loại IIa (NaPi-2a). Không có sự gia tăng của hormone cận giáp (PTH) trong suốt cuộc thí nghiệm, và tình trạng hạ phosphate đã được tái tạo bởi FGF-23 trong chuột đã cắt tuyến cận giáp. Trước khi xảy ra tác động hạ phosphate, mức 1,25(OH)2D huyết thanh đã giảm xuống vào 3 giờ và đạt đỉnh điểm thấp nhất vào 9 giờ sau khi tiêm. FGF-23 đã giảm mức mRNA của renin 25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase và tăng mức mRNA của 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase bắt đầu từ 1 giờ. Thêm vào đó, một lần tiêm calcitriol vào chuột bình thường đã làm tăng mức FGF-23 trong huyết thanh trong vòng 4 giờ.
Kết luận: FGF-23 điều chỉnh NaPi-2a độc lập với PTH và mức 1,25(OH)2D huyết thanh bằng cách kiểm soát các biểu hiện của các enzyme chính trong chuyển hóa vitamin D ở thận. Tóm lại, FGF-23 là một bộ điều hòa mạnh mẽ của cân bằng phosphate và vitamin D.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Quarles, 2001, Pathophysiology of X-linked hypophosphatemia, tumor-induced osteomalacia, and autosomal dominant hypophosphatemia: A perPHEXing problem, J Clin Endocrinol Metab, 86, 494, 10.1210/jcem.86.2.7302
Econs, 1994, Tumor-induced osteomalacia-unveiling a new hormone, N Engl J Med, 330, 1679, 10.1056/NEJM199406093302310
White, 2001, The autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) gene is a secreted polypeptide overexpressed by tumors that cause phosphate wasting, J Clin Endocrinol Metab, 86, 497, 10.1210/jcem.86.2.7408
Larsson, 2003, Immunohistochemical detection of FGF-23 protein in tumors that cause oncogenic osteomalacia, Eur J Endocrinol, 148, 269, 10.1530/eje.0.1480269
Shimada, 2001, Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia, Proc Natl Acad Sci USA, 98, 6500, 10.1073/pnas.101545198
White, 2001, Autosomal-dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) mutations stabilize FGF-23, Kidney Int, 60, 2079, 10.1046/j.1523-1755.2001.00064.x
Shimada, 2002, Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo, Endocrinology, 143, 3179, 10.1210/endo.143.8.8795
The ADHR Consortium, 2000, Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is associated with mutations in FGF23, Nat Genet, 26, 345, 10.1038/81664
Yamazaki, 2002, Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic rickets/osteomalacia, J Clin Endocrinol Metab, 87, 4957, 10.1210/jc.2002-021105
Jonsson, 2003, Fibroblast growth factor 23 in oncogenic osteomalacia and X-linked hypophosphatemia, N Engl J Med, 348, 1656, 10.1056/NEJMoa020881
Bai, 2003, The autosomal dominant hypophosphatemic rickets R176Q mutation in FGF23 resists proteolytic cleavage and enhances in vivo biological potency, J Biol Chem, 278, 9843, 10.1074/jbc.M210490200
Bowe, 2001, FGF-23 inhibits renal tubular phosphate transport and is a PHEX substrate, Biochem Biophys Res Commun, 284, 977, 10.1006/bbrc.2001.5084
Yamashita, 2002, Fibroblast growth factor (FGF)-23 inhibits renal phosphate reabsorption by activation of the mitogen-activated protein kinase pathway, J Biol Chem, 277, 28265, 10.1074/jbc.M202527200
Kessler, 1978, A modified procedure for the rapid preparation of efficiently transporting vesicles from small intestinal brush border membranes. Their use in investigating some properties of D-glucose and choline transport systems, Biochim Biophys Acta, 506, 136, 10.1016/0005-2736(78)90440-6
Beck, 1998, Targeted inactivation of Npt2 in mice leads to severe renal phosphate wasting, hypercalciuria, and skeletal abnormalities, Proc Natl Acad Sci USA, 95, 5372, 10.1073/pnas.95.9.5372
Tenenhouse, 1999, Recent advances in epithelial sodium-coupled phosphate transport, Curr Opin Nephrol Hypertens, 8, 407, 10.1097/00041552-199907000-00003
Murer, 1996, Renal brush border membrane Na/Pi-cotransport: Molecular aspects in PTH-dependent and dietary regulation, Kidney Int, 49, 1769, 10.1038/ki.1996.264
Kempson, 1995, Parathyroid hormone action on phosphate transporter mRNA and protein in rat renal proximal tubules, Am J Physiol, 268, F784
Brown, 1999, Vitamin D, Am J Physiol, 277, F157
Segawa, 2002, Growth-related renal type II Na/Pi cotransporter, J Biol Chem, 277, 19665, 10.1074/jbc.M200943200
Nielsen, 2001, Expression of type III sodium-dependent phosphate transporter/retroviral receptor mRNAs during osteoblast differentiation, Bone, 28, 160, 10.1016/S8756-3282(00)00418-X
Shimada, 2002, Targeted ablation of FGF-23 causes hyperphosphatemia, increased 1,25-dihydroxyvitamin D level, and severe growth retardation, J Bone Miner Res, 17, S1;S168
Kahlen, 1994, Identification of a vitamin D receptor homodimer-type response element in the rat calcitriol 24-hydroxylase gene promoter, Biochem Biophys Res Commun, 202, 1366, 10.1006/bbrc.1994.2081