Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Chiết xuất niclosamide từ các viên nén đã được cấp phép ra giải pháp nước đệm tạo ra các xịt miệng và mũi có khả năng được phê duyệt để chống lại COVID-19 và các nhiễm trùng đường hô hấp khác
Tóm tắt
Niclosamide, một loại thuốc acid yếu có độ hòa tan thấp, là một modulátor tế bào chủ với hoạt tính kháng virus rộng rãi chống lại nhiều loại virus, bao gồm cả việc ngăn chặn virus SARS-CoV-2 lây nhiễm tế bào trong nuôi cấy tế bào. Do đó, một loại xịt mũi phòng ngừa đơn giản đã được đề xuất và nghiên cứu trong các công trình trước đó liên quan đến sự hòa tan của niclosamide vào các đệm đơn giản. Tuy nhiên, bắt đầu từ niclosamide loại dược phẩm, niclosamide đại diện cho một ứng dụng mới 505(b)(2). Động lực cho bài báo thứ hai trong loạt bài này là khám phá xem niclosamide có thể được chiết xuất từ các viên nén niclosamide được bán thương mại và được cấp phép hay không, và mức độ nào, để có thể phục vụ như một xịt mũi phòng ngừa và một xịt miệng/họng điều trị sớm, với khả năng thử nghiệm và phê duyệt quy định nhanh hơn. Các phép đo nồng độ niclosamide trong dung dịch huyền phù được thực hiện bằng phương pháp UV-Vis đã hiệu chỉnh cho sự hòa tan của niclosamide từ viên Yomesan nghiền thành bột để hòa tan vào dung dịch Tris Buffer (TB). Các tham số được kiểm tra như sau: thời gian (0–2 ngày), nồng độ (300 µM đến -1 mM), pH (7.41 đến 9.35), và trạng thái khan/không khan. Kính hiển vi quang học được sử dụng để quan sát hình thái của bột nghiền ban đầu, và các hạt dư thừa không hòa tan đang hòa tan và cân bằng để phát hiện những thay đổi hình thái có thể xảy ra. Độ phụ thuộc nồng độ: Niclosamide dễ dàng được chiết xuất từ bột Yomesan tại pH 9.34 TB với nồng độ tương đương niclosamide bắt đầu từ Yomesan 300 µM, 600 µM, và 1 mM. Các nồng độ huyền phù niclosamide hòa tan tối đa đạt được lần lượt là 264 µM, 216 µM, và 172 µM trong 1 h, 1 h, và 3 h. Tuy nhiên, những đỉnh này đã được theo sau bởi sự giảm nồng độ huyền phù xuống trung bình 112.3 µM ± 28.4 µM sau khi khuấy qua đêm vào ngày thứ hai. Độ phụ thuộc pH: Đối với các pH danh nghĩa 7.41, 8.35, 8.85, và 9.35, nồng độ niclosamide tối đa lần lượt là 4 µM, 22.4 µM, 96.2 µM và 215.8 µM. Tương tự, các giá trị vào ngày thứ hai đều giảm xuống còn 3 µM, 12.9 µM, 35.1 µM, và 112.3 µM. Việc xử lý nhiệt ở 200 °C đã làm khô niclosamide và cho thấy nồng độ cao 3 h (262 µM) và giảm ít nhất vào ngày thứ hai (xuống còn 229 µM). Điều này cho thấy rằng sự hiện diện, hoặc hình thành trong quá trình tiếp xúc với đệm, của các polymorphs có độ hòa tan thấp hơn là nguyên nhân gây ra sự giảm tổng hòa tan. Những thay đổi hình thái này đã được xác nhận bằng kính hiển vi quang học cho thấy ban đầu các khối hạt niclosamide không có đặc điểm có thể phát triển thành nhiều tinh thể hình kim và tạo thành khối kim, đặc biệt trong sự hiện diện của natri clorua đệm Tris, nơi các tinh thể kim màu đỏ mới được tạo ra nhanh chóng. Tăng quy mô: Một dung dịch niclosamide 1 L lớn đã được tạo ra đạt được 165 µM niclosamide trong huyền phù trong 3 h bằng cách hòa tan chỉ một phần năm (100 mg niclosamide) của một viên Yomesan. Những kết quả toàn diện này cung cấp một hướng dẫn về cách sử dụng các viên nén niclosamide đã được bán và phê duyệt để tạo ra các dung dịch nước niclosamide từ một quy trình hòa tan đơn giản. Như đã chỉ ra ở đây, chỉ một gói 4 viên của Yomesan có thể dễ dàng tạo ra 165 L dung dịch niclosamide 20 µM, cung cấp 16,500 chai 10 mL. Một triệu chai, từ chỉ 60 gói Yomesan, sẽ cung cấp 100 triệu liều xịt đơn để phân phối nhằm giảm thiểu một loạt các nhiễm trùng đường hô hấp nhằm cung cấp như một loại xịt mũi phòng ngừa toàn cầu và xịt miệng/họng điều trị sớm trên toàn thế giới. Độ phụ thuộc pH của việc chiết xuất niclosamide từ vật liệu viên nén Yomesan nghiền thành bột vào dung dịch đệm Tris (màu vàng xanh trong lọ) và dung dịch natri clorua đệm Tris (màu cam đỏ trong lọ). Nồng độ hòa tan ban đầu khan giảm do khuấy qua đêm để có khả năng là niclosamide monohydrat; và thậm chí còn thấp hơn nếu trong TBSS tạo ra các tinh thể kim loại niclosamide sodium mới được phát triển từ các hạt ban đầu.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
AATbio.com (2021) Trizma® Buffer (pH 7.0 to 9.2) preparation and recipe. Available from: https://www.aatbio.com/resources/buffer-preparations-and-recipes/trizma-buffer-ph-7-2-to-9-0
AKSci (2022) AK Scientific, Inc. Safety Data Sheet (United States) Niclosamide ethanolamine salt. https://aksci.com/item_detail.php?cat=9801AJ
Axe D (2022) This deadly COVID twist is like nothing we’ve seen before. The new BQ.1.1 subvariant is spreading fast across Europe—and we’re not prepared for just how dangerous it could be. Daily Beast Accessed 12 Oct 2022
Backer V, Sjöbring U, Sonne J, Weiss A, Hostrup M, Johansen HK et al (2021) A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial of inhaled and intranasal niclosamide: a broad spectrum antiviral candidate for treatment of COVID-19. Lancet Reg Health Eur 4:100084
Barini E, Miccoli A, Tinarelli F, Mulholland K, Kadri H, Khanim F et al (2018) The anthelmintic drug niclosamide and its analogues activate the Parkinson’s disease associated protein kinase PINK1. Chembiochem 19(5):425–429
Bayer (2008) YOMESAN® tablets (MSDS). Available from: https://www.bayer.com/sites/default/files/YOMESAN_EN_PI.pdf
Bayer (2019) Bayer expands collaboration with the World Health Organization to fight pork tapeworm infections as cause for epilepsy. Available from: https://media.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/Bayer-expands-collaboration-World-Health-Organization-fight-tapeworm-infections-cause-epilepsy
Bentley K, Stanton RJ (2021) Hydroxypropyl methylcellulose-based nasal sprays effectively inhibit in vitro SARS-CoV-2 infection and spread. Viruses 13(12):2345
Braga L, Ali H, Secco I, Chiavacci E, Neves G, Goldhill D et al (2021) Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 spike-induced syncytia. Nature 594(7861):88–93
Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Development and evaluation of inhalable composite niclosamide-lysozyme particles: a broad-spectrum, patient-adaptable treatment for coronavirus infections and sequalae. PLoS One 16(2):e0246803
Cabrita I, Benedetto R, Schreiber R, Kunzelmann K (2019) Niclosamide repurposed for the treatment of inflammatory airway disease. JCI Insight 4(15):e128414
Cairns DM, Dulko D, Griffiths JK, Golan Y, Cohen T, Trinquart L et al (2022) Efficacy of niclosamide vs placebo in SARS-CoV-2 respiratory viral clearance, viral shedding, and duration of symptoms among patients with mild to moderate COVID-19: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Netw Open 5(2):e2144942
Carolyn C (2022) Internal Medicine News. https://www.mdedge.com/internalmedicine/article/258439/covid-19-updates/sore-throat-becoming-dominant-covid-symptom-reports
Cayman-Chemicals (2019) Niclosamide (ethanolamine salt) SAFETY DATA SHEET. https://cdn.caymanchem.com/cdn/msds/17118m.pdf
Chemicals C (2020) Niclosamide ethanolamine. Available from: https://www.caymanchem.com/product/17118
Chen W, Mook RA, Premont RT, Wang J (2018) Niclosamide: beyond an antihelminthic drug. Cell Signal 41:89–96
de Villiers MM, Mahlatji MD, van Tonder EC, Malan SF, Lötter AP, Liebenberg W (2004) Comparison of the physical and chemical stability of niclosamide crystal forms in aqueous versus nonaqueous suspensions. Drug Dev Ind Pharm 30(6):581–592
DHSS NJ (2002) Ethanolamine: hazzardous substance fact sheet. Department of Health and Senior Services, New Jersey https://nj.gov/health/eoh/rtkweb/documents/fs/0835.pdf
Elflein J (2022) Number of coronavirus disease 2019 (COVID-19) deaths in the U.S. as of September 7, 2022, by age. Statstica https://www.statista.com/statistics/1191568/reported-deaths-from-covid-by-age-us/
FDA (2022) FDA releases important information about risk of COVID-19 due to certain variants not neutralized by Evusheld (Update [10/3/2022]). Administration UFaD https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-releases-important-information-about-risk-covid-19-due-certain-variants-not-neutralized-evusheld
FDA, Bayer Corp et al (1996) Withdrawal of approval of 29 NADA’s. In: SERVICES DOHAH, editor
Fischer RSB, Regan A (2022) COVID-19, RSV and the flu are straining health care systems – two epidemiologists explain what the ‘triple threat’ means for children. The Conversation https://theconversation.com/covid-19-rsv-and-the-flu-are-straining-health-care-systems-two-epidemiologists-explain-what-the-triple-threat-means-for-children-194242
Gassen NC, Papies J, Bajaj T et al (2021) SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals. Nat Commun 12:3818. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24007-w
Grifasi F, Chierotti MR, Gaglioti K, Gobetto R, Maini L, Braga D et al (2015) Using salt cocrystals to improve the solubility of niclosamide. Cryst Growth Des 15(4):1939–1948
Hachmann NP, Miller J, Collier AY, Ventura JD, Yu J, Rowe M et al (2022) Neutralization escape by SARS-CoV-2 omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5. N Engl J Med 387(1):86–88
Hattori Y, Haruna Y, Otsuka M (2013) Dissolution process analysis using model-free Noyes–Whitney integral equation. Colloids Surf B Biointerfaces 102:227–231
Health_Equity_Tracker (2022) https://healthequitytracker.org/exploredata
Jeon S, Ko M, Lee J, Choi I, Byun SY, Park S et al (2020) Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs. Antimicrob Agents Chemother 64(7):e00819–e00820
Jurgeit A, McDowell R, Moese S, Meldrum E, Schwendener R, Greber UF (2012) Niclosamide is a proton carrier and targets acidic endosomes with broad antiviral effects. PLoS Pathog 8(10):e1002976
Ko M et al (2021) Screening of FDA-Approved Drugs Using a MERS-CoV Clinical Isolate from South Korea Identifies Potential Therapeutic Options for COVID-19. Viruses 13(4)
Ko M et al (2021) Comparative analysis of antiviral efficacy of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 in human lung cells. J Med Virol 93(3):1403–1408
Laise P, Bosker G, Sun X, Shen Y, Douglass EF, Karan C, Realubit RB, Pampou S, Califano A, Alvarez MJ (2020) The Host Cell ViroCheckpoint: Identification and Pharmacologic Targeting of Novel Mechanistic Determinants of Coronavirus-Mediated Hijacked Cell States. bioRxiv [Preprint]. 17:2020.05.12.091256. https://doi.org/10.1101/2020.05.12.091256. PMID: 32511361; PMCID: PMC7263489.
Madhavan M, Ritchie AJ, Aboagye J, Jenkin D, Provstgaad-Morys S, Tarbet I et al (2022) Tolerability and immunogenicity of an intranasally-administered adenovirus-vectored COVID-19 vaccine: an open-label partially-randomised ascending dose phase I trial. eBioMedicine 85:104298
Manek RV, Builders PF, Kolling WM, Emeje M, Kunle OO (2012) Physicochemical and binder properties of starch obtained from Cyperus esculentus. AAPS PharmSciTech 13(2):379–388
Marani M, Katul GG, Pan WK, Parolari AJ (2021) Intensity and frequency of extreme novel epidemics. Proc Natl Acad Sci U S A 118(35):e2105482118
Miner K, Labitzke K, Liu B, Wang P, Henckels K, Gaida K et al (2019) Drug repurposing: the anthelmintics niclosamide and nitazoxanide are potent TMEM16A antagonists that fully bronchodilate airways. Front Pharmacol 10:51
Naaber P, Tserel L, Kangro K, Sepp E, Jürjenson V, Adamson A et al (2021) Dynamics of antibody response to BNT162b2 vaccine after six months: a longitudinal prospective study. Lancet Reg Health Eur 10:100208
Needham D (2021) The pH Dependence of Niclosamide Solubility, Dissolution, and Morphology Motivates Potentially Universal Mucin-Penetrating Nasal and Throat Sprays for COVID-19, its Contagious Variants, and Other Respiratory Viral Infections bioRxiv 2021.08.16.456531. https://doi.org/10.1101/2021.08.16.456531
Needham D (2022) The pH dependence of niclosamide solubility, dissolution, and morphology: motivation for potentially universal mucin-penetrating nasal and throat sprays for COVID-19, its variants and other viral infections. Pharm Res 39(1):115–141
Niyomdecha N, Suptawiwat O, Boonarkart C, Thitithanyanont A, Auewarakul P (2021) Repurposing of antiparasitic niclosamide to inhibit respiratory syncytial virus (RSV) replication. Virus Res 295:198277
Recht H (2022) Kaiser Health News. https://khn.org/news/article/evusheld-covid-prevention-monoclonal-antibody-therapy-availability-hhs/
Rubin R (2022) The COVID-19 pandemic rages on for people who are immunocompromised. JAMA 327(19):1853–1855
Sample I (2022) Covid: hopes for Oxford nasal vaccine dealt blow after poor trial results. Scientists ditch plans to develop nasal spray version of Oxford/AstraZeneca vaccine in its current form. The Guardian Accessed 10 Oct 2022
Sommer MOA, Kehler RT, Kehler AKT, Ditzinger G, Jellingsoe M, Andres P, et al., inventors; UNION therapeutics A/S, assignee (2021) US 11,045,434 B1 niclosamide formulations for treating disease
THE_WHITE_HOUSE (2022) FACT SHEET: consequences of lack of funding for efforts to combat COVID-19 if congress does not act. https://www.whitehouse.gov/briefing-room/statements-releases/2022/03/15/fact-sheet-consequences-of-lack-of-funding-for-efforts-to-combat-covid-19-if-congress-does-not-act/
Union-Therapeutics (2021) UNION’s nasal spray for COVID-19 enters a 1,500 high-risk patient study
Union-Therapeutics (2022) UNION therapeutics announces expansion to India of the PROTECT-V phase 2/3 study of niclosamide nasal spray as COVID-19 prophylaxis. https://uniontherapeutics.com/union-therapeutics-announces-expansion-to-india-of-the-protect-v-phase-2-3-study-of-niclosamide-nasal-spray-as-covid-19-prophylaxis/
van Tonder EC, Maleka TSP, Liebenberg W, Song M, Wurster DE, de Villiers MM (2004) Preparation and physicochemical properties of niclosamide anhydrate and two monohydrates. Int J Pharm 269(2):417–432
Wang Z, Ren J, Du J, Wang H, Liu J, Wang G (2022) Niclosamide as a promising therapeutic player in human cancer and other diseases. Int J Mol Sci 23(24):16116
Weiss A, Touret F, Baronti C, Gilles M, Hoen B, Nougairède A et al (2021) Niclosamide shows strong antiviral activity in a human airway model of SARS-CoV-2 infection and a conserved potency against the Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351) and Delta variant (B.1.617.2). PLoS One 16(12):e0260958
WHO (2022) Weekly epidemiological update on COVID-19 - 5 October 2022. https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19-5-october-2022
Wu C-J, Jan J-T, Chen C-M, Hsieh H-P, Hwang D-R, Liu H-W et al (2004) Inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus replication by niclosamide. Antimicrob Agents Chemother 48(7):2693–2696
Xu J, Shi P-Y, Li H, Zhou J (2020) Broad spectrum antiviral agent niclosamide and its therapeutic potential. ACS Infect Dis 6(5):909–915