Các túi ngoại tiết cải thiện tái sinh thần kinh sau đột quỵ và ngăn ngừa suy giảm miễn dịch sau thiếu máu cục bộ

Stem cells translational medicine - Tập 4 Số 10 - Trang 1131-1143 - 2015
Thorsten R. Doeppner1,2, Josephine Herz1,3, André Görgens2, Jana Schlechter1, Anna‐Kristin Ludwig2, Stefan Radtke2, Kyra de Miroschedji2, Peter A. Horn2, Bernd Giebel2, Dirk M. Hermann1
1Department of Neurology, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany
2Institute for Transfusion Medicine, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany
3Department of Pediatrics I, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany

Tóm tắt

Tóm tắt Mặc dù các khái niệm ban đầu về liệu pháp tế bào gốc nhằm thay thế mô bị mất, nhưng bằng chứng gần đây đã gợi ý rằng cả tế bào gốc và tiền thân đều thúc đẩy phục hồi thần kinh sau thiếu máu cục bộ thông qua các yếu tố tiết ra giúp phục hồi khả năng tái cấu trúc của não bị tổn thương. Cụ thể, các túi ngoại tiết (EVs) từ các tế bào gốc như exosomes đã được đề xuất gần đây có vai trò trung gian cho các tác dụng phục hồi của tế bào gốc. Để xác định liệu EVs có thực sự cải thiện suy giảm thần kinh sau thiếu máu cục bộ và tái cấu trúc não hay không, chúng tôi đã so sánh có hệ thống các tác động của các túi ngoại tiết (MSC-EVs) từ tế bào gốc trung mô (MSCs) so với MSCs được truyền i.v. vào chuột trong các ngày 1, 3 và 5 (MSC-EVs) hoặc ngày 1 (MSCs) sau khi xảy ra thiếu máu cục bộ não tiêu điểm ở chuột C57BL6. Trong 28 ngày sau khi đột quỵ, các điểm yếu về phối hợp vận động, tổn thương não trên mô học, phản ứng miễn dịch trong máu ngoại vi và não, cùng những thay đổi về tạo mạch và sinh trưởng tâm thần kinh đã được phân tích. Cải thiện suy giảm thần kinh và bảo vệ thần kinh dài hạn kết hợp với tăng cường tạo mạch thần kinh và thần kinh đã được ghi nhận ở các con chuột bị đột quỵ nhận EVs từ hai dòng MSC nguồn gốc tủy xương khác nhau. Việc sử dụng MSC-EV mô phỏng chính xác các phản ứng của MSCs và kéo dài suốt giai đoạn quan sát. Mặc dù sự xâm nhập của tế bào miễn dịch não không bị ảnh hưởng bởi MSC-EVs, sự suy giảm miễn dịch sau thiếu máu cục bộ (tức là B-cell, tế bào giết tự nhiên và lymphopenia tế bào T) đã giảm bớt trong máu ngoại vi ở 6 ngày sau thiếu máu cục bộ, cung cấp môi trường ngoại vi thích hợp cho tái cấu trúc não thành công. Vì các nghiên cứu gần đây cho thấy MSC-EVs an toàn với con người, nghiên cứu này cung cấp bằng chứng lâm sàng quan trọng cần thiết cho các nghiên cứu chứng minh nhanh chóng trong bệnh nhân đột quỵ. Ý nghĩa Cấy ghép các tế bào gốc trung mô (MSCs) cung cấp một phương pháp tiếp cận hỗ trợ quan trọng bên cạnh việc làm tan cục máu đông để điều trị đột quỵ thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, MSCs không tích hợp vào các mạng lưới thần kinh cư trú mà hoạt động gián tiếp, gây bảo vệ thần kinh và thúc đẩy tái sinh thần kinh. Mặc dù cơ chế MSCs hoạt động còn chưa rõ ràng, bằng chứng gần đây đã gợi ý rằng các túi ngoại tiết (EVs) có thể chịu trách nhiệm cho các tác dụng gây ra bởi MSCs dưới điều kiện sinh lý và bệnh lý. Nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng EVs không thua kém MSCs trong mô hình đột quỵ động vật gặm nhấm. EVs gây bảo vệ thần kinh lâu dài, thúc đẩy tái sinh thần kinh và phục hồi chức năng thần kinh, và điều tiết các phản ứng miễn dịch sau đột quỵ ngoại biên. Ngoài ra, vì EVs dung nạp tốt ở người theo báo cáo trước đó, việc sử dụng EVs trong điều kiện lâm sàng có thể mở đường cho một định nghĩa điều trị đột quỵ mới và sáng tạo mà không có các tác dụng phụ dự kiến liên quan đến cấy ghép tế bào gốc.

Từ khóa

#EVs #tế bào gốc trung mô #thiếu máu cục bộ #tái sinh thần kinh #bảo vệ thần kinh #miễn dịch học #đột quỵ #exosomes #tái cấu trúc não #tổn thương não

Tài liệu tham khảo

Bacigaluppi, 2009, Delayed post-ischaemic neuroprotection following systemic neural stem cell transplantation involves multiple mechanisms, Brain, 132, 2239, 10.1093/brain/awp174

Banerjee, 2012, The potential benefit of stem cell therapy after stroke: An update, Vasc Health Risk Manag, 8, 569, 10.2147/VHRM.S25745

Chen, 2001, Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats, Stroke, 32, 1005, 10.1161/01.STR.32.4.1005

Dharmasaroja, 2009, Bone marrow-derived mesenchymal stem cells for the treatment of ischemic stroke, J Clin Neurosci, 16, 12, 10.1016/j.jocn.2008.05.006

Doeppner, 2014, Effects of acute versus post-acute systemic delivery of neural progenitor cells on neurological recovery and brain remodeling after focal cerebral ischemia in mice, Cell Death Dis, 5, e1386, 10.1038/cddis.2014.359

Leong, 2012, Human adult dental pulp stem cells enhance poststroke functional recovery through non-neural replacement mechanisms, Stem Cells Translational Medicine, 1, 177, 10.5966/sctm.2011-0039

Schwarting, 2008, Hematopoietic stem cells reduce postischemic inflammation and ameliorate ischemic brain injury, Stroke, 39, 2867, 10.1161/STROKEAHA.108.513978

Shen, 2007, One-year follow-up after bone marrow stromal cell treatment in middle-aged female rats with stroke, Stroke, 38, 2150, 10.1161/STROKEAHA.106.481218

Shen, 2007, Therapeutic benefit of bone marrow stromal cells administered 1 month after stroke, J Cereb Blood Flow Metab, 27, 6, 10.1038/sj.jcbfm.9600311

Shen, 2006, Intracarotid transplantation of bone marrow stromal cells increases axon-myelin remodeling after stroke, Neuroscience, 137, 393, 10.1016/j.neuroscience.2005.08.092

Ukai, 2007, Mesenchymal stem cells derived from peripheral blood protects against ischemia, J Neurotrauma, 24, 508, 10.1089/neu.2006.0161

Zheng, 2010, Therapeutic benefits of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow after global cerebral ischemia, Brain Res, 1310, 8, 10.1016/j.brainres.2009.11.012

Caplan, 2007, Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus regenerative medicine, J Cell Physiol, 213, 341, 10.1002/jcp.21200

Bhasin, 2011, Autologous mesenchymal stem cells in chronic stroke, Cerebrovasc Dis Extra, 1, 93, 10.1159/000333381

Bhasin, 2013, Stem cell therapy: A clinical trial of stroke, Clin Neurol Neurosurg, 115, 1003, 10.1016/j.clineuro.2012.10.015

Doeppner, 2014, Stem cell-based treatments against stroke: Observations from human proof-of-concept studies and considerations regarding clinical applicability, Front Cell Neurosci, 8, 357, 10.3389/fncel.2014.00357

Honmou, 2011, Intravenous administration of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke, Brain, 134, 1790, 10.1093/brain/awr063

Savitz, 2011, Intravenous autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic stroke, Ann Neurol, 70, 59, 10.1002/ana.22458

England, 2009, Stem cells for enhancing recovery after stroke: A review, Int J Stroke, 4, 101, 10.1111/j.1747-4949.2009.00253.x

Hermann, 2012, Promoting brain remodelling and plasticity for stroke recovery: Therapeutic promise and potential pitfalls of clinical translation, Lancet Neurol, 11, 369, 10.1016/S1474-4422(12)70039-X

Yoo, 2008, Mesenchymal stem cells promote proliferation of endogenous neural stem cells and survival of newborn cells in a rat stroke model, Exp Mol Med, 40, 387, 10.3858/emm.2008.40.4.387

Doeppner, 2012, Transduction of neural precursor cells with TAT-heat shock protein 70 chaperone: Therapeutic potential against ischemic stroke after intrastriatal and systemic transplantation, Stem Cells, 30, 1297, 10.1002/stem.1098

Lee, 2009, Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6, Cell Stem Cell, 5, 54, 10.1016/j.stem.2009.05.003

Timmers, 2007, Reduction of myocardial infarct size by human mesenchymal stem cell conditioned medium, Stem Cell Res (Amst), 1, 129, 10.1016/j.scr.2008.02.002

Hsieh, 2013, Mesenchymal stem cells from human umbilical cord express preferentially secreted factors related to neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis, PLoS One, 8, e72604, 10.1371/journal.pone.0072604

Scheibe, 2012, Mesenchymal stromal cells rescue cortical neurons from apoptotic cell death in an in vitro model of cerebral ischemia, Cell Mol Neurobiol, 32, 567, 10.1007/s10571-012-9798-2

Tate, 2010, Human mesenchymal stromal cells and their derivative, SB623 cells, rescue neural cells via trophic support following in vitro ischemia, Cell Transplant, 19, 973, 10.3727/096368910X494885

Cantaluppi, 2012, Microvesicles derived from endothelial progenitor cells protect the kidney from ischemia-reperfusion injury by microRNA-dependent reprogramming of resident renal cells, Kidney Int, 82, 412, 10.1038/ki.2012.105

Gatti, 2011, Microvesicles derived from human adult mesenchymal stem cells protect against ischaemia-reperfusion-induced acute and chronic kidney injury, Nephrol Dial Transplant, 26, 1474, 10.1093/ndt/gfr015

Lai, 2010, Exosome secreted by MSC reduces myocardial ischemia/reperfusion injury, Stem Cell Res (Amst), 4, 214, 10.1016/j.scr.2009.12.003

Li, 2013, Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate liver fibrosis, Stem Cells Dev, 22, 845, 10.1089/scd.2012.0395

Xin, 2013, Systemic administration of exosomes released from mesenchymal stromal cells promote functional recovery and neurovascular plasticity after stroke in rats, J Cereb Blood Flow Metab, 33, 1711, 10.1038/jcbfm.2013.152

Witwer, 2013, Standardization of sample collection, isolation and analysis methods in extracellular vesicle research, J Extracell Vesicles, 2, 2, 10.3402/jev.v2i0.20360

Thery, 2006, Isolation and characterization of exosomes from cell culture supernatants and biological fluids, Curr Protoc Cell Biol, Chapter 3, Unit 3.22

Valadi, 2007, Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells, Nat Cell Biol, 9, 654, 10.1038/ncb1596

Ludwig, 2012, Exosomes: Small vesicles participating in intercellular communication, Int J Biochem Cell Biol, 44, 11, 10.1016/j.biocel.2011.10.005

Mitkari, 2013, Intra-arterial infusion of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells results in transient localization in the brain after cerebral ischemia in rats, Exp Neurol, 239, 158, 10.1016/j.expneurol.2012.09.018

Janowski, 2013, Cell size and velocity of injection are major determinants of the safety of intracarotid stem cell transplantation, J Cereb Blood Flow Metab, 33, 921, 10.1038/jcbfm.2013.32

Blum, 2008, The tumorigenicity of human embryonic stem cells, Adv Cancer Res, 100, 133, 10.1016/S0065-230X(08)00005-5

Blum, 2009, The tumorigenicity of diploid and aneuploid human pluripotent stem cells, Cell Cycle, 8, 3822, 10.4161/cc.8.23.10067

Dlouhy, 2014, Autograft-derived spinal cord mass following olfactory mucosal cell transplantation in a spinal cord injury patient: Case report, J Neurosurg Spine, 21, 618, 10.3171/2014.5.SPINE13992

Kordelas, 2014, MSC-derived exosomes: A novel tool to treat therapy-refractory graft-versus-host disease, Leukemia, 28, 970, 10.1038/leu.2014.41

Le Blanc, 2004, Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells, Lancet, 363, 1439, 10.1016/S0140-6736(04)16104-7

Sokolova, 2011, Characterisation of exosomes derived from human cells by nanoparticle tracking analysis and scanning electron microscopy, Colloids Surf B Biointerfaces, 87, 146, 10.1016/j.colsurfb.2011.05.013

Doeppner, 2014, Effects of neural progenitor cells on post-stroke neurological impairment—A detailed and comprehensive analysis of behavioral tests, Front Cell Neurosci, 8, 338, 10.3389/fncel.2014.00338

Lin, 1993, Effect of brain edema on infarct volume in a focal cerebral ischemia model in rats, Stroke, 24, 117, 10.1161/01.STR.24.1.117

Herz, 2014, Exacerbation of ischemic brain injury in hypercholesterolemic mice is associated with pronounced changes in peripheral and cerebral immune responses, Neurobiol Dis, 62, 456, 10.1016/j.nbd.2013.10.022

Macrez, 2011, Stroke and the immune system: From pathophysiology to new therapeutic strategies, Lancet Neurol, 10, 471, 10.1016/S1474-4422(11)70066-7

Uccelli, 2008, Mesenchymal stem cells in health and disease, Nat Rev Immunol, 8, 726, 10.1038/nri2395

Offner, 2006, Experimental stroke induces massive, rapid activation of the peripheral immune system, J Cereb Blood Flow Metab, 26, 654, 10.1038/sj.jcbfm.9600217

Dirnagl, 2007, Stroke-induced immunodepression: Experimental evidence and clinical relevance, Stroke, 38, 770, 10.1161/01.STR.0000251441.89665.bc

Meisel, 2011, Suppressing immunosuppression after stroke, N Engl J Med, 365, 2134, 10.1056/NEJMcibr1112454

Meisel, 2005, Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome, Nat Rev Neurosci, 6, 775, 10.1038/nrn1765

Gelderblom, 2009, Temporal and spatial dynamics of cerebral immune cell accumulation in stroke, Stroke, 40, 1849, 10.1161/STROKEAHA.108.534503

Chung, 2009, Intraarterially delivered human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in canine cerebral ischemia, J Neurosci Res, 87, 3554, 10.1002/jnr.22162

Honma, 2006, Intravenous infusion of immortalized human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat, Exp Neurol, 199, 56, 10.1016/j.expneurol.2005.05.004

Leu, 2010, Adipose-derived mesenchymal stem cells markedly attenuate brain infarct size and improve neurological function in rats, J Transl Med, 8, 63, 10.1186/1479-5876-8-63

Bliss, 2010, Optimizing the success of cell transplantation therapy for stroke, Neurobiol Dis, 37, 275, 10.1016/j.nbd.2009.10.003

Doeppner, 2010, Mesenchymal stem cells in the treatment of ischemic stroke: Progress and possibilities, Stem Cells Cloning, 3, 157

Onda, 2008, Therapeutic benefits by human mesenchymal stem cells (hMSCs) and Ang-1 gene-modified hMSCs after cerebral ischemia, J Cereb Blood Flow Metab, 28, 329, 10.1038/sj.jcbfm.9600527

Doeppner, 2013, MicroRNA-124 protects against focal cerebral ischemia via mechanisms involving Usp14-dependent REST degradation, Acta Neuropathol, 126, 251, 10.1007/s00401-013-1142-5

Komatsu, 2010, Therapeutic time window of mesenchymal stem cells derived from bone marrow after cerebral ischemia, Brain Res, 1334, 84, 10.1016/j.brainres.2010.04.006

Caplan, 2011, The MSC: An injury drugstore, Cell Stem Cell, 9, 11, 10.1016/j.stem.2011.06.008

Pittenger, 2009, Sleuthing the source of regeneration by MSCs, Cell Stem Cell, 5, 8, 10.1016/j.stem.2009.06.013

van Koppen, 2012, Human embryonic mesenchymal stem cell-derived conditioned medium rescues kidney function in rats with established chronic kidney disease, PLoS One, 7, e38746, 10.1371/journal.pone.0038746

Famakin, 2014, The immune response to acute focal cerebral ischemia and associated post-stroke immunodepression: A focused review, Aging Dis, 5, 307

Vogelgesang, 2010, Functional status of peripheral blood T-cells in ischemic stroke patients, PLoS One, 5, e8718, 10.1371/journal.pone.0008718

Sheikh, 2011, Mesenchymal stem cell transplantation modulates neuroinflammation in focal cerebral ischemia: Contribution of fractalkine and IL-5, Neurobiol Dis, 41, 717, 10.1016/j.nbd.2010.12.009

Yoo, 2013, Immune following suppression mesenchymal stem cell transplantation in the ischemic brain is mediated by TGF-β, Neurobiol Dis, 58, 249, 10.1016/j.nbd.2013.06.001

Li, 2012, Mesenchymal stem cells: A double-edged sword in regulating immune responses, Cell Death Differ, 19, 1505, 10.1038/cdd.2012.26

Thông tin
Thông tin xuất bản

Stem cells translational medicine

Tập 4 Số 10

1131-1143

Thông tin tác giả