Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đánh giá hợp chất Technetium-99m gắn với thụ thể Neurokinin-1 nhằm chẩn đoán ung thư thần kinh nội tiết
Tóm tắt
Các khối u thần kinh nội tiết (NETs) có tỷ lệ sống sót 5 năm đáng kể khi được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, nhưng lại có tính chất nguy hiểm hơn nếu chỉ được phát hiện sau khi di căn. Mặc dù nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cắt lớp phát xạ positron, và chụp cộng hưởng từ có thể phát hiện được các khối u thần kinh nội tiết, nhưng tỷ lệ dương tính giả cao của chúng cho thấy cần có các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán cụ thể hơn. Các tác nhân hình ảnh hóa nhắm mục tiêu như Octreoscan® đã đáp ứng một phần nhu cầu này để cải thiện tính đặc hiệu, nhưng khả năng của chúng trong việc hình ảnh hóa các NET phân loại kém cho thấy rằng vẫn cần có những tác nhân hình ảnh hóa NET cải tiến hơn. Vì thụ thể neurokinin 1 (NK1R) được biểu hiện quá mức rộng rãi trong các khối u thần kinh nội tiết nhưng chỉ biểu hiện hạn chế ở các mô khỏe mạnh, chúng tôi đã thực hiện phát triển một tác nhân hình ảnh hóa nhắm đến NK1R nhằm cải thiện chẩn đoán và phân loại các khối u thần kinh nội tiết. Một phân tử nhỏ đối kháng NK1R đã được gắn thông qua một liên kết dẻo vào một peptide chelat Tc-99m. Sau khi phối hợp với Tc-99m, việc liên kết của hợp chất với các tế bào thận phôi người (HEK293) đã được chuyển gen thụ thể NK1R người được đánh giá dựa trên nồng độ tác nhân hình ảnh phóng xạ. Hình ảnh hóa in vivo của mô hình xenograft khối u HEK293-NK1R ở chuột cũng đã được thực hiện bằng chụp cắt lớp phát xạ đơn photon/ chụp cắt lớp vi tính (γ-SPECT/CT), và sự phân bố của hợp chất trong nhiều mô khác nhau đã được định lượng bằng cách cắt bỏ mô và đo đếm gamma. Tác nhân hình ảnh hóa phóng xạ dựa trên Tc-99m nhắm mục tiêu NK1R cho thấy ái lực tuyệt vời (Kd = 16.8 nM) và tính đặc hiệu cho xenograft khối u HEK293-NK1R. Phân tích SPECT/CT của chuột mang khối u cho thấy sự hấp thụ khối u đáng kể và tỷ lệ khối u so với nền cao ngay từ 2 giờ sau khi tiêm. Độ tương phản khối u tuyệt vời mà tác nhân hình ảnh hóa nhắm đến NK1R của chúng tôi mang lại cho thấy các đặc tính có thể cải thiện chẩn đoán sớm và phân loại nhiều khối u thần kinh nội tiết.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Lee LS (2010) Diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors and the role of endoscopic ultrasound. Gastroenterol Hepatol 6:520–522
Reznek RH (2006) CT/MRI of neuroendocrine tumours. Cancer Imaging 6:S163–S177
Tamm EP, Bhosale P, Lee JH, Rohren E (2016) State-of-the-art imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 25:375–400
Maxwell JE, Howe JR (2015) Imaging in neuroendocrine tumors: an update for the clinician. Int J Endocr Oncol 2:159–168
Tan EH, Tan CH (2011) Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Clin Oncol 2:28–43
Haug A, Auernhammer CJ, Wängler B, Tiling R, Schmidt G, Göke B, Bartenstein P, Pöpperl G (2009) Intraindividual comparison of 68Ga-DOTA-TATE and 18F-DOPA PET in patients with well-differentiated metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:765–770
Bodei L, Sundin A, Kidd M, Prasad V, Modlin IM (2015) The status of neuroendocrine tumor imaging: from darkness to light? Neuroendocrinology 101:1–17
Abgral R, Leboulleux S, Déandreis D, Aupérin A, Lumbroso J, Dromain C, Duvillard P, Elias D, de Baere T, Guigay J, Ducreux M, Schlumberger M, Baudin E (2011) Performance of 18fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and somatostatin receptor scintigraphy for high Ki67 (≥ 10%) well-differentiated endocrine carcinoma staging. J Clin Endocrinol Metab 96:665–671
van Essen M, Sundin A, Krenning EP, Kwekkeboom DJ (2014) Neuroendocrine tumours: the role of imaging for diagnosis and therapy. Nat Rev Endocrinol 10:102–114
Krenning EP, Bakker WH, Kooij PPM, Breeman WA, Oei HY, de Jong M, Reubi JC, Visser TJ, Bruns C, Kwekkeboom DJ (1992) Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-D-Phe-1-octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. J Nucl Med 33:652–658
Deppen SA, Liu E, Blume JD, Clanton J, Shi C, Jones-Jackson LB, Lakhani V, Baum RP, Berlin J, Smith GT, Graham M, Sandler MP, Delbeke D, Walker RC (2016) Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. J Nucl Med 57:708–714
Putzer D, Gabriel M, Henninger B, Kendler D, Uprimny C, Dobrozemsky G, Decristoforo C, Bale RJ, Jaschke W, Virgolini IJ (2009) Bone metastases in patients with neuroendocrine tumor: 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in comparison to CT and bone scintigraphy. J Nucl Med 50:1214–1221
Munoz M, Covenas R (2010) Neurokinin-1 receptor: a new promising target in the treatment of cancer. Discov Med 10:305–313
Muñoz M, Coveñas R (2013) Involvement of substance P and the NK-1 receptor in cancer progression. Peptides 48:1–9
Muñoz M, Rosso M (2010) The NK-1 receptor antagonist aprepitant as a broad spectrum antitumor drug. Investig New Drugs 28:187–193
Friess H, Zhu Z, Liard V, Shi X, Shrikhande SV, Wang L, Lieb K, Korc M, Palma C, Zimmermann A, Reubi JC, Büchler MW (2003) Neurokinin-1 receptor expression and its potential effects on tumor growth in human pancreatic cancer. Lab Investig 83:731–742
Mantyh PW (2002) Neurobiology of substance P and the NK1 receptor. J Clin Psychiatry 63:6–10
Mozaffari S, Erfani M, Beiki D, Johari Daha F, Kobarfard F, Balalaie S, Fallahi B (2015) Synthesis and preliminary evaluation of a new 99mTc labeled substance P analogue as a potential tumor imaging agent. Iran J Pharm Res 14:97–110
de Araújo EB, Pujatti PB, Barrio O, Caldeira JS, Suzuki MF, Mengatti J (2010) Radiolabeling of substance P with lutetium-177 and biodistribution study in AR42J pancreatic tumor xenografted nude mice. Cell Mol Biol 56:12–17
Zhang H, Kanduluru AK, Desai P, Ahad A, Carlin S, Tandon N, Weber WA, Low PS (2018) Synthesis and evaluation of a novel 64Cu- and 67Ga-labeled neurokinin 1 receptor antagonist for in vivo targeting of NK1R-positive tumor xenografts. Bioconjug Chem 29:1319–1326
Bateman TM (2012) Advantages and disadvantages of PET and SPECT in a busy clinical practice. J Nucl Cardiol 19:3–11
Eagle H (1955) Propagation in a fluid medium of a human epidermoid carcinoma, strain KB. Proc Soc Exp Biol Med 89:362–364
Seabrook GR, Shepheard SL, Williamson DJ, Tyrer P, Rigby M, Cascieri MA, Harrison T, Hargreaves RJ, Hill RG (1996) L-733,060, a novel tachykinin NK1 receptor antagonist; effects in [Ca2+]i mobilisation, cardiovascular and dural extravasation assays. Eur J Pharmacol 317:129–135
Kanduluru AK, Low PS (2017) Development of a ligand-targeted therapeutic agent for neurokinin-1 receptor expressing cancers. Mol Pharm 14:3859–3865
Leamon CP, Parker MA, Vlahov IR, Xu LC, Reddy JA, Vetzel M, Douglas N (2002) Synthesis and biological evaluation of EC20: a new folate-derived, 99mTc-based radiopharmaceutical. Bioconjug Chem 13:1200–1210
Wayua C, Low PS (2015) Evaluation of a nonpeptidic ligand for imaging of cholecystokinin 2 receptor–expressing cancers. J Nucl Med 56:113–119
Li G, Low PS (2015) Synthesis and evaluation of a ligand targeting the somatostatin-2 receptor for drug delivery to neuroendocrine cancers. Bioorg Med Chem Lett 25:1792–1798
Hosseinimehr SJ, Tolmachev V, Orlova A (2012) Liver uptake of radiolabeled targeting proteins and peptides: considerations for targeting peptide conjugate design. Drug Discov Today 17:1224–1232
Vegt E, Melis M, Eek A, de Visser M, Brom M, Oyen WJG, Gotthardt M, de Jong M, Boerman OC (2011) Renal uptake of different radiolabelled peptides is mediated by megalin: SPECT and biodistribution studies in megalin-deficient mice. Eur J Nucl Med Mol Imaging 38:623–632
Werle M, Bernkop-Schnürch A (2006) Strategies to improve plasma half life time of peptide and protein drugs. Amino Acids 30:351–367
Böttger R, Hoffmann R, Knappe D (2017) Differential stability of therapeutic peptides with different proteolytic cleavage sites in blood, plasma and serum. PLoS One 12:e0178943
Hillery AM, Lloyd AW, Swarbrick J (2002) Drug delivery and targeting: for pharmacists and pharmaceutical scientists. London: Taylor & Francis
Srinivasarao M, Galliford CV, Low PS (2015) Principles in the design of ligand-targeted cancer therapeutics and imaging agents. Nat Rev Drug Discov 14:203–219
Srinivasarao M, Low PS (2017) Ligand-Targeted Drug Delivery. Chem Rev 117:12133–12164
Harrison T, Owens AP, Williams BJ, Swain CJ, Baker R, Hutson PH, Sadowski S, Cascieri MA (1995) Piperidine-ether based hNK1 antagonists 2: investigation of the effect of N-substitution. Bioorg Med Chem Lett 5:209–212
Kanduluru AK, Srinivasarao M, Low PS (2016) Design, synthesis and evaluation of a neurokinin 1 receptor-targeted near IR dye for fluorescence guided surgery of neuroendocrine cancers. Bioconjug Chem 27:2157–2165
Saria A (1999) The tachykinin NK1 receptor in the brain: pharmacology and putative functions. Eur J Pharmacol 375:51–60
Muñoz M, Coveñas R (2014) Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology. Amino Acids 46:1727–1750
Garcia-Recio S, Gascón P (2015) Biological and pharmacological aspects of the NK1-receptor. Biomed Res Int 2015:495704