Đánh giá hợp chất Technetium-99m gắn với thụ thể Neurokinin-1 nhằm chẩn đoán ung thư thần kinh nội tiết

Molecular Imaging and Biology - Tập 22 - Trang 377-383 - 2019
Ananda Kumar Kanduluru1, Madduri Srinivasarao2, Charity Wayua2, Philip S. Low1,2
1On Target Laboratories Inc., West Lafayette, USA
2Department of Chemistry and Institute for Drug Discovery, Purdue University, West Lafayette, USA

Tóm tắt

Các khối u thần kinh nội tiết (NETs) có tỷ lệ sống sót 5 năm đáng kể khi được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, nhưng lại có tính chất nguy hiểm hơn nếu chỉ được phát hiện sau khi di căn. Mặc dù nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cắt lớp phát xạ positron, và chụp cộng hưởng từ có thể phát hiện được các khối u thần kinh nội tiết, nhưng tỷ lệ dương tính giả cao của chúng cho thấy cần có các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán cụ thể hơn. Các tác nhân hình ảnh hóa nhắm mục tiêu như Octreoscan® đã đáp ứng một phần nhu cầu này để cải thiện tính đặc hiệu, nhưng khả năng của chúng trong việc hình ảnh hóa các NET phân loại kém cho thấy rằng vẫn cần có những tác nhân hình ảnh hóa NET cải tiến hơn. Vì thụ thể neurokinin 1 (NK1R) được biểu hiện quá mức rộng rãi trong các khối u thần kinh nội tiết nhưng chỉ biểu hiện hạn chế ở các mô khỏe mạnh, chúng tôi đã thực hiện phát triển một tác nhân hình ảnh hóa nhắm đến NK1R nhằm cải thiện chẩn đoán và phân loại các khối u thần kinh nội tiết. Một phân tử nhỏ đối kháng NK1R đã được gắn thông qua một liên kết dẻo vào một peptide chelat Tc-99m. Sau khi phối hợp với Tc-99m, việc liên kết của hợp chất với các tế bào thận phôi người (HEK293) đã được chuyển gen thụ thể NK1R người được đánh giá dựa trên nồng độ tác nhân hình ảnh phóng xạ. Hình ảnh hóa in vivo của mô hình xenograft khối u HEK293-NK1R ở chuột cũng đã được thực hiện bằng chụp cắt lớp phát xạ đơn photon/ chụp cắt lớp vi tính (γ-SPECT/CT), và sự phân bố của hợp chất trong nhiều mô khác nhau đã được định lượng bằng cách cắt bỏ mô và đo đếm gamma. Tác nhân hình ảnh hóa phóng xạ dựa trên Tc-99m nhắm mục tiêu NK1R cho thấy ái lực tuyệt vời (Kd = 16.8 nM) và tính đặc hiệu cho xenograft khối u HEK293-NK1R. Phân tích SPECT/CT của chuột mang khối u cho thấy sự hấp thụ khối u đáng kể và tỷ lệ khối u so với nền cao ngay từ 2 giờ sau khi tiêm. Độ tương phản khối u tuyệt vời mà tác nhân hình ảnh hóa nhắm đến NK1R của chúng tôi mang lại cho thấy các đặc tính có thể cải thiện chẩn đoán sớm và phân loại nhiều khối u thần kinh nội tiết.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Lee LS (2010) Diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors and the role of endoscopic ultrasound. Gastroenterol Hepatol 6:520–522 Reznek RH (2006) CT/MRI of neuroendocrine tumours. Cancer Imaging 6:S163–S177 Tamm EP, Bhosale P, Lee JH, Rohren E (2016) State-of-the-art imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 25:375–400 Maxwell JE, Howe JR (2015) Imaging in neuroendocrine tumors: an update for the clinician. Int J Endocr Oncol 2:159–168 Tan EH, Tan CH (2011) Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Clin Oncol 2:28–43 Haug A, Auernhammer CJ, Wängler B, Tiling R, Schmidt G, Göke B, Bartenstein P, Pöpperl G (2009) Intraindividual comparison of 68Ga-DOTA-TATE and 18F-DOPA PET in patients with well-differentiated metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:765–770 Bodei L, Sundin A, Kidd M, Prasad V, Modlin IM (2015) The status of neuroendocrine tumor imaging: from darkness to light? Neuroendocrinology 101:1–17 Abgral R, Leboulleux S, Déandreis D, Aupérin A, Lumbroso J, Dromain C, Duvillard P, Elias D, de Baere T, Guigay J, Ducreux M, Schlumberger M, Baudin E (2011) Performance of 18fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and somatostatin receptor scintigraphy for high Ki67 (≥ 10%) well-differentiated endocrine carcinoma staging. J Clin Endocrinol Metab 96:665–671 van Essen M, Sundin A, Krenning EP, Kwekkeboom DJ (2014) Neuroendocrine tumours: the role of imaging for diagnosis and therapy. Nat Rev Endocrinol 10:102–114 Krenning EP, Bakker WH, Kooij PPM, Breeman WA, Oei HY, de Jong M, Reubi JC, Visser TJ, Bruns C, Kwekkeboom DJ (1992) Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-D-Phe-1-octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. J Nucl Med 33:652–658 Deppen SA, Liu E, Blume JD, Clanton J, Shi C, Jones-Jackson LB, Lakhani V, Baum RP, Berlin J, Smith GT, Graham M, Sandler MP, Delbeke D, Walker RC (2016) Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. J Nucl Med 57:708–714 Putzer D, Gabriel M, Henninger B, Kendler D, Uprimny C, Dobrozemsky G, Decristoforo C, Bale RJ, Jaschke W, Virgolini IJ (2009) Bone metastases in patients with neuroendocrine tumor: 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in comparison to CT and bone scintigraphy. J Nucl Med 50:1214–1221 Munoz M, Covenas R (2010) Neurokinin-1 receptor: a new promising target in the treatment of cancer. Discov Med 10:305–313 Muñoz M, Coveñas R (2013) Involvement of substance P and the NK-1 receptor in cancer progression. Peptides 48:1–9 Muñoz M, Rosso M (2010) The NK-1 receptor antagonist aprepitant as a broad spectrum antitumor drug. Investig New Drugs 28:187–193 Friess H, Zhu Z, Liard V, Shi X, Shrikhande SV, Wang L, Lieb K, Korc M, Palma C, Zimmermann A, Reubi JC, Büchler MW (2003) Neurokinin-1 receptor expression and its potential effects on tumor growth in human pancreatic cancer. Lab Investig 83:731–742 Mantyh PW (2002) Neurobiology of substance P and the NK1 receptor. J Clin Psychiatry 63:6–10 Mozaffari S, Erfani M, Beiki D, Johari Daha F, Kobarfard F, Balalaie S, Fallahi B (2015) Synthesis and preliminary evaluation of a new 99mTc labeled substance P analogue as a potential tumor imaging agent. Iran J Pharm Res 14:97–110 de Araújo EB, Pujatti PB, Barrio O, Caldeira JS, Suzuki MF, Mengatti J (2010) Radiolabeling of substance P with lutetium-177 and biodistribution study in AR42J pancreatic tumor xenografted nude mice. Cell Mol Biol 56:12–17 Zhang H, Kanduluru AK, Desai P, Ahad A, Carlin S, Tandon N, Weber WA, Low PS (2018) Synthesis and evaluation of a novel 64Cu- and 67Ga-labeled neurokinin 1 receptor antagonist for in vivo targeting of NK1R-positive tumor xenografts. Bioconjug Chem 29:1319–1326 Bateman TM (2012) Advantages and disadvantages of PET and SPECT in a busy clinical practice. J Nucl Cardiol 19:3–11 Eagle H (1955) Propagation in a fluid medium of a human epidermoid carcinoma, strain KB. Proc Soc Exp Biol Med 89:362–364 Seabrook GR, Shepheard SL, Williamson DJ, Tyrer P, Rigby M, Cascieri MA, Harrison T, Hargreaves RJ, Hill RG (1996) L-733,060, a novel tachykinin NK1 receptor antagonist; effects in [Ca2+]i mobilisation, cardiovascular and dural extravasation assays. Eur J Pharmacol 317:129–135 Kanduluru AK, Low PS (2017) Development of a ligand-targeted therapeutic agent for neurokinin-1 receptor expressing cancers. Mol Pharm 14:3859–3865 Leamon CP, Parker MA, Vlahov IR, Xu LC, Reddy JA, Vetzel M, Douglas N (2002) Synthesis and biological evaluation of EC20: a new folate-derived, 99mTc-based radiopharmaceutical. Bioconjug Chem 13:1200–1210 Wayua C, Low PS (2015) Evaluation of a nonpeptidic ligand for imaging of cholecystokinin 2 receptor–expressing cancers. J Nucl Med 56:113–119 Li G, Low PS (2015) Synthesis and evaluation of a ligand targeting the somatostatin-2 receptor for drug delivery to neuroendocrine cancers. Bioorg Med Chem Lett 25:1792–1798 Hosseinimehr SJ, Tolmachev V, Orlova A (2012) Liver uptake of radiolabeled targeting proteins and peptides: considerations for targeting peptide conjugate design. Drug Discov Today 17:1224–1232 Vegt E, Melis M, Eek A, de Visser M, Brom M, Oyen WJG, Gotthardt M, de Jong M, Boerman OC (2011) Renal uptake of different radiolabelled peptides is mediated by megalin: SPECT and biodistribution studies in megalin-deficient mice. Eur J Nucl Med Mol Imaging 38:623–632 Werle M, Bernkop-Schnürch A (2006) Strategies to improve plasma half life time of peptide and protein drugs. Amino Acids 30:351–367 Böttger R, Hoffmann R, Knappe D (2017) Differential stability of therapeutic peptides with different proteolytic cleavage sites in blood, plasma and serum. PLoS One 12:e0178943 Hillery AM, Lloyd AW, Swarbrick J (2002) Drug delivery and targeting: for pharmacists and pharmaceutical scientists. London: Taylor & Francis Srinivasarao M, Galliford CV, Low PS (2015) Principles in the design of ligand-targeted cancer therapeutics and imaging agents. Nat Rev Drug Discov 14:203–219 Srinivasarao M, Low PS (2017) Ligand-Targeted Drug Delivery. Chem Rev 117:12133–12164 Harrison T, Owens AP, Williams BJ, Swain CJ, Baker R, Hutson PH, Sadowski S, Cascieri MA (1995) Piperidine-ether based hNK1 antagonists 2: investigation of the effect of N-substitution. Bioorg Med Chem Lett 5:209–212 Kanduluru AK, Srinivasarao M, Low PS (2016) Design, synthesis and evaluation of a neurokinin 1 receptor-targeted near IR dye for fluorescence guided surgery of neuroendocrine cancers. Bioconjug Chem 27:2157–2165 Saria A (1999) The tachykinin NK1 receptor in the brain: pharmacology and putative functions. Eur J Pharmacol 375:51–60 Muñoz M, Coveñas R (2014) Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology. Amino Acids 46:1727–1750 Garcia-Recio S, Gascón P (2015) Biological and pharmacological aspects of the NK1-receptor. Biomed Res Int 2015:495704