Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì phối hợp với chất truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã 3 để kích thích chuyển đổi biểu mô-mesenchymal trong các tế bào ung thư thông qua việc tăng biểu hiện gen TWIST
Tóm tắt
Tín hiệu từ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) bất thường là nguyên nhân chính gây ra sự tiến triển và di căn của khối u; tuy nhiên, các cơ chế liên quan đến điều này vẫn chưa được hiểu rõ. Đặc biệt, vẫn chưa rõ liệu con đường EGFR bị rối loạn có tham gia vào quá trình chuyển đổi biểu mô-mesenchymal (EMT), một sự kiện sớm xảy ra trong quá trình di căn của các loại ung thư có nguồn gốc từ biểu mô. Tại đây, chúng tôi chỉ ra rằng EGF kích thích các tế bào ung thư biểu hiện EGFR chuyển từ hình thái tế bào biểu mô sang hình thái mesenchymal giống như sợi. EGF làm giảm biểu hiện E-cadherin và tăng cường biểu hiện các protein mesenchymal. Trong nỗ lực tìm kiếm một trung gian hạ lưu có thể giải thích cho EMT do EGF gây ra, chúng tôi tập trung vào các chất ức chế phiên mã của E-cadherin, bao gồm TWIST, SLUG và Snail, và phát hiện ra rằng các tế bào ung thư biểu hiện mức độ cao của TWIST và EGF làm tăng cường biểu hiện của nó. EGF đáng kể làm tăng bản sao TWIST và protein trong các dòng tế bào biểu hiện EGFR. Việc biểu hiện cưỡng bức EGFR tái kích hoạt biểu hiện TWIST trong các tế bào không có EGFR. Biểu hiện TWIST bị ức chế bởi EGFR và các chất ức chế Janus-activated kinase (JAK)/các chất truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã 3 (STAT3), nhưng không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các chất nhắm mục tiêu đến phosphoinositide-3 kinase và MEK/ERK. Hơn nữa, STAT3 hoạt động liên tục đáng kể kích hoạt trình điều khiển TWIST, trong khi chất ức chế JAK/STAT3 và STAT3 loại trừ gây ức chế trình điều khiển TWIST. Các nghiên cứu xóa/mutations thêm cho thấy rằng một vùng trình điều khiển dài 26 bp chứa các yếu tố STAT3 khả thi cần thiết cho khả năng đáp ứng với EGF của trình điều khiển TWIST. Các thử nghiệm miễn dịch kết tủa chromatin cho thấy EGF kích thích sự gắn kết của STAT3 hạt nhân với trình điều khiển TWIST. Phân tích miễn dịch mô học của 130 khối u vú nguyên phát cho thấy có mối tương quan dương tính giữa EGFR không hạt nhân với TWIST và giữa STAT3 phosphory hóa với TWIST. Nhìn chung, chúng tôi báo cáo ở đây rằng các con đường tín hiệu EGF/EGFR kích thích EMT ở các tế bào ung thư thông qua việc biểu hiện gen TWIST được trung gian bởi STAT3. [Nghiên cứu Ung thư 2007;67(19):9066–76]
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Verbeek BS, Adriaansen-Slot SS, Vroom TM, Beckers T, Rijksen G. Overexpression of EGFR and c-erbB2 causes enhanced cell migration in human breast cancer cells and NIH3T3 fibroblasts. FEBS Lett 1998; 425: 145–50.
Bruns CJ, Solorzano CC, Harbison MT, et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor signaling by a novel tyrosine kinase inhibitor leads to apoptosis of endothelial cells and therapy of human pancreatic carcinoma. Cancer Res 2000; 60: 2926–35.
Matsuo M, Sakurai H, Saiki I. ZD1839, a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, shows antimetastatic activity using a hepatocellular carcinoma model. Mol Cancer Ther 2003; 2: 557–61.
Weber KL, Doucet M, Price JE, et al. Blockade of epidermal growth factor receptor signaling leads to inhibition of renal cell carcinoma growth in the bone of nude mice. Cancer Res 2003; 63: 2940–7.
Shintani S, Li C, Mihara M, Nakashiro K, Hamakawa H. Gefitinib (‘Iressa’), an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, mediates the inhibition of lymph node metastasis in oral cancer cells. Cancer Lett 2003; 201: 149–55.
Kruger JS, Reddy KB. Distinct mechanisms mediate the initial and sustained phases of cell migration in epidermal growth factor receptor-overexpressing cells. Mol Cancer Res 2003; 1: 801–9.
Thomas SM, Coppelli FM, Wells A, et al. Epidermal growth factor receptor-stimulated activation of phospholipase Cγ-1 promotes invasion of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 2003; 63: 5629–35.
Ellerbroek SM, Halbleib JM, Benavidez M, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase activity in epidermal growth factor-stimulated matrix metalloproteinase-9 production and cell surface association. Cancer Res 2001; 61: 1855–61.
Kondapaka SB, Fridman R, Reddy KB. Epidermal growth factor and amphiregulin up-regulate matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in human breast cancer cells. Int J Cancer 1997; 70: 722–6.
Lu Z, Ghosh S, Wang Z, Hunter T. Downregulation of caveolin-1 function by EGF leads to the loss of E-cadherin, increased transcriptional activity of β-catenin, and enhanced tumor cell invasion. Cancer Cell 2003; 4: 499–515.
Yang J, Mani SA, Donaher JL, et al. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell 2004; 117: 927–39.
Vernon AE, LaBonne C. Tumor metastasis: a new twist on epithelial-mesenchymal transitions. Curr Biol 2004; 14: R719–21.
Hajra KM, Chen DY, Fearon ER. The SLUG zinc-finger protein represses E-cadherin in breast cancer. Cancer Res 2002; 62: 1613–8.
Cano A, Perez-Moreno MA, Rodrigo I, et al. The transcription factor snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nat Cell Biol 2000; 2: 76–83.
Chen ZF, Behringer RR. twist is required in head mesenchyme for cranial neural tube morphogenesis. Genes Dev 1995; 9: 686–99.
Kwok WK, Ling MT, Lee TW, et al. Up-regulation of TWIST in prostate cancer and its implication as a therapeutic target. Cancer Res 2005; 65: 5153–62.
Kyo S, Sakaguchi J, Ohno S, et al. High Twist expression is involved in infiltrative endometrial cancer and affects patient survival. Hum Pathol 2006; 37: 431–8.
Yuen HF, Chan YP, Wong ML, et al. Up-regulation of TWIST in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma is associated with neoplastic transformation and distant metastasis. J Clin Pathol 2007; 60: 510–4.
Elias MC, Tozer KR, Silber JR, et al. TWIST is expressed in human gliomas and promotes invasion. Neoplasia 2005; 7: 824–37.
Ling X, Arlinghaus RB. Knockdown of STAT3 expression by RNA interference inhibits the induction of breast tumors in immunocompetent mice. Cancer Res 2005; 65: 2532–6.
Niu G, Wright KL, Huang M, et al. Constitutive Stat3 activity up-regulates VEGF expression and tumor angiogenesis. Oncogene 2002; 21: 2000–8.
Wei D, Le X, Zheng L, et al. Stat3 activation regulates the expression of vascular endothelial growth factor and human pancreatic cancer angiogenesis and metastasis. Oncogene 2003; 22: 319–29.
Yu H, Jove R. The STATs of cancer--new molecular targets come of age. Nat Rev Cancer 2004; 4: 97–105.
Lo H-W, Hsu S-C, Ali-Seyed M, et al. Nuclear Interaction of EGFR and STAT3 in the Activation of iNOS/NO Pathway. Cancer Cell 2005; 7: 575–89.
Zou Y, Peng H, Zhou B, et al. Systemic Tumor Suppression by the Proapoptotic Gene bik. Cancer Res 2002; 62: 8–12.
Lo H-W, Xia W, Wei Y, et al. Novel Prognostic Value of Nuclear EGF Receptor in Breast Cancer. Cancer Res 2005; 65: 338–48.
Lee CM, Lo HW, Shao RP, et al. Selective activation of ceruloplasmin promoter in ovarian tumors: potential use for gene therapy. Cancer Res 2004; 64: 1788–93.
Hanada N, Lo HW, Day CP, et al. Co-regulation of B-Myb expression by E2F1 and EGF receptor. Mol Carcinog 2006; 45: 10–7.
Hata A, Seoane J, Lagna G, et al. OAZ uses distinct DNA- and protein-binding zinc fingers in separate BMP-Smad and Olf signaling pathways. Cell 2000; 100: 229–40.
Wegenka UM, Buschmann J, Lutticken C, Heinrich PC, Horn F. Acute-phase response factor, a nuclear factor binding to acute-phase response elements, is rapidly activated by interleukin-6 at the posttranslational level. Mol Cell Biol 1993; 13: 276–88.
Zhang D, Sun M, Samols D, Kushner I. STAT3 participates in transcriptional activation of the C-reactive protein gene by interleukin-6. J Biol Chem 1996; 271: 9503–9.
Lin SY, Makino K, Xia W, et al. Nuclear localization of EGF receptor and its potential new role as a transcription factor. Nat Cell Biol 2001; 3: 802–8.
Camp RL, Rimm EB, Rimm DL. Met expression is associated with poor outcome in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma. Cancer 1999; 86: 2259–65.
Tai P, Yu E, Vinh-Hung V, Cserni G, Vlastos G. Survival of patients with metastatic breast cancer: twenty-year data from two SEER registries. BMC Cancer 2004; 4: 60.
Gill GN, Kawamoto T, Cochet C, et al. Monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibodies which are inhibitors of epidermal growth factor binding and antagonists of epidermal growth factor binding and antagonists of epidermal growth factor-stimulated tyrosine protein kinase activity. J Biol Chem 1984; 259: 7755–60.
Wiley HS. Anomalous binding of epidermal growth factor to A431 cells is due to the effect of high receptor densities and a saturable endocytic system. J Cell Biol 1988; 107: 801–10.
Kiyokawa N, Lee EK, Karunagaran D, Lin S-Y, Hung M-C. Mitosis-specific Negative Regulation of Epidermal Growth Factor Receptor, Triggered by a Decrease in Ligand Binding and Dimerization, Can Be Overcome by Overexpression of Receptor. J Biol Chem 1997; 272: 18656–65.
Jayne DG, Perry SL, Morrison E, Farmery SM, Guillou PJ. Activated mesothelial cells produce heparin-binding growth factors: implications for tumour metastases. Br J Cancer 2000; 82: 1233–8.
Darnell JE, Jr., Kerr IM, Stark GR. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science 1994; 264: 1415–21.
Fu XY. From PTK-STAT signaling to caspase expression and apoptosis induction. Cell Death Differ 1999; 6: 1201–8.
Park OK, Schaefer TS, Nathans D. In vitro activation of Stat3 by epidermal growth factor receptor kinase. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 13704–8.
Garcia R, Bowman TL, Niu G, et al. Constitutive activation of Stat3 by the Src and JAK tyrosine kinases participates in growth regulation of human breast carcinoma cells. Oncogene 2001; 20: 2499–513.
Thomson S, Buck E, Petti F, et al. Epithelial to mesenchymal transition is a determinant of sensitivity of non-small-cell lung carcinoma cell lines and xenografts to epidermal growth factor receptor inhibition. Cancer Res 2005; 65: 9455–62.
Lee TK, Poon RTP, Yuen AP, et al. Twist Overexpression Correlates with Hepatocellular Carcinoma Metastasis through Induction of Epithelial-Mesenchymal Transition. Clin Cancer Res 2006; 12: 5369–76.
Hoek K, Rimm DL, Williams KR, et al. Expression profiling reveals novel pathways in the transformation of melanocytes to melanomas. Cancer Res 2004; 64: 5270–82.
Yauch RL, Januario T, Eberhard DA, et al. Epithelial versus mesenchymal phenotype determines in vitro sensitivity and predicts clinical activity of erlotinib in lung cancer patients. Clin Cancer Res 2005; 11: 8686–98.
Wang X, Ling MT, Guan XY, et al. Identification of a novel function of TWIST, a bHLH protein, in the development of acquired taxol resistance in human cancer cells. Oncogene 2004; 23: 474–82.
Diaz N, Minton S, Cox C, et al. Activation of stat3 in primary tumors from high-risk breast cancer patients is associated with elevated levels of activated SRC and survivin expression. Clin Cancer Res 2006; 12: 20–8.
Sosic D, Richardson JA, Yu K, Ornitz DM, Olson EN. Twist regulates cytokine gene expression through a negative feedback loop that represses NF-κB activity. Cell 2003; 112: 169–80.
Howe LR, Watanabe O, Leonard J, Brown AM. Twist is up-regulated in response to Wnt1 and inhibits mouse mammary cell differentiation. Cancer Res 2003; 63: 1906–13.
Bowman T, Broome MA, Sinibaldi D, et al. Stat3-mediated Myc expression is required for Src transformation and PDGF-induced mitogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 7319–24.
Sinibaldi D, Wharton W, Turkson J, et al. Induction of p21WAF1/CIP1 and cyclin D1 expression by the Src oncoprotein in mouse fibroblasts: role of activated STAT3 signaling. Oncogene 2000; 19: 5419–27.
Yamashita S, Miyagi C, Carmany-Rampey A, et al. Stat3 Controls Cell Movements during Zebrafish Gastrulation. Dev Cell 2002; 2: 363–75.