Tiền điều kiện hóa bằng nội độc tố bảo vệ chống lại các tác động độc tế bào của TNFα sau đột quỵ: Một vai trò mới của TNFα trong khả năng chịu đựng do LPS gây ra

Tiền điều kiện hóa bằng lipopolysaccharide (LPS) cung cấp sự bảo vệ thần kinh chống lại tổn thương não do thiếu máu cục bộ sau này. Yếu tố hoại tử khối u-α (TNFα) có tác dụng bảo vệ trong tiền điều kiện hóa do LPS gây ra nhưng lại làm trầm trọng thêm tổn thương tế bào thần kinh trong trạng thái thiếu máu. Ở đây, chúng tôi xác định vai trò đôi của TNFα trong khả năng chịu đựng do thiếu máu gây ra bởi LPS trong mô hình chuột đột quỵ và trong các mô hình nuôi cấy tế bào thần kinh chính in vitro, và cho thấy rằng các tác động độc tế bào của TNFα bị giảm thiểu bởi tiền điều kiện hóa bằng LPS. Chúng tôi chứng minh rằng tiền điều kiện hóa bằng LPS làm tăng đáng kể nồng độ TNFα trong tuần hoàn trước khi có tắc nghẽn động mạch não giữa ở chuột và cho thấy rằng TNFα là cần thiết để thiết lập bảo vệ thần kinh sau này chống lại thiếu máu, vì những con chuột thiếu TNFα không được bảo vệ khỏi tổn thương do thiếu máu bởi tiền điều kiện hóa LPS. Sau đột quỵ, chuột được tiền điều kiện hóa bằng LPS có sự giảm đáng kể nồng độ TNFα (~ gấp ba lần) và các phân tử truyền tín hiệu TNFα gần gũi, thụ thể TNF-1 ở thần kinh (TNFR1) và miền chết liên kết với TNFR (TRADD). Mức độ TNFR1 hòa tan (s-TNFR1) tăng đáng kể sau đột quỵ ở chuột được tiền điều kiện hóa bằng LPS (~ gấp 2,5 lần), điều này có thể trung hòa tác động của TNFα và giảm tổn thương do TNFα gây ra trong trạng thái thiếu máu. Quan trọng là, chuột được tiền điều kiện hóa bằng LPS thể hiện khả năng chống lại tổn thương não do việc tiêm TNFα ngoại sinh vào não sau đột quỵ. Chúng tôi đã thiết lập một mô hình in vitro về tiền điều kiện hóa LPS trong các mô hình nuôi cấy tế bào thần kinh vỏ não chính và cho thấy rằng tiền điều kiện hóa bằng LPS gây ra sự bảo vệ đáng kể chống lại TNFα gây tổn thương trong bối cảnh thiếu máu. Các nghiên cứu của chúng tôi gợi ý rằng TNFα là một thanh kiếm hai lưỡi trong bối cảnh đột quỵ: sự tăng cường TNFα là cần thiết để thiết lập khả năng chịu đựng do LPS gây ra trước khi thiếu máu, trong khi việc ức chế tín hiệu TNFα trong khi thiếu máu mang lại sự bảo vệ thần kinh sau khi tiền điều kiện hóa bằng LPS.