Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tám đột biến thay thế amino acid mới của gen MUT ở bệnh nhân người Trung Quốc mắc bệnh methylmalonic acidemia đơn lẻ
Tóm tắt
Bệnh methylmalonic acidemia đơn lẻ là một rối loạn chuyển hóa hiếm gặp di truyền kiểu lặn tự phát, chủ yếu do các đột biến trong gen methylmalonyl coenzyme A mutase (MCM) (MUT). Nghiên cứu này nhằm xác minh xem các đột biến thay thế amino acid trong gen MUT ở các bệnh nhân người Trung Quốc có ảnh hưởng đến độ ổn định và hoạt động enzym của MCM hay không. Tám bệnh nhân người Trung Quốc đã được xác định có các đột biến mới. Các plasmid mang cDNA của gen MUT kiểu hoang dã và đột biến đã được xây dựng và chuyển vào tế bào HEK293T để phân tích chức năng. Sự biểu hiện và hoạt động của MCM được xác định bằng phương pháp western blot và sắc ký lỏng hiệu năng cao một chiều. Tất cả các bệnh nhân đều có nồng độ propionylcarnitine trong máu và acid methylmalonic trong nước tiểu cao. Vào cuối nghiên cứu, hai bệnh nhân đã không còn theo dõi, ba người đã tử vong, và ba người sống sót với tình trạng trí tuệ kém phát triển. So với protein kiểu hoang dã, mức độ biểu hiện của tất cả các đột biến thay thế amino acid của protein MCM trong ống nghiệm đều giảm (P<0.05) ngoại trừ đột biến I597R, và hoạt động enzym của MCM có liên quan đến các đột biến này cũng giảm trong xét nghiệm điều kiện cho phép. Các đột biến thay thế amino acid L140P, A141T, G161V, W309G, I505T, Q514K, I597R và G723D đã ảnh hưởng đến độ ổn định và hoạt động enzym của MCM, cho thấy chúng có khả năng gây bệnh.
Từ khóa
#methylmalonic acidemia #MUT #đột biến thay thế amino acid #trẻ em #rối loạn di truyềnTài liệu tham khảo
Radmanesh A, Zaman T, Ghanaati H, Molaei S, Robertson RL, Zamani AA. Methylmalonic acidemia: brain imaging findings in 52 children and a review of the literature. Pediatr Radiol 2008;38:1054–1061.
Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis 2008;31:350–360.
Horster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new challenges. Pediatr Nephrol 2004;19:1071–1074.
Prietsch V, Lindner M, Zschocke J, Nyhan WL, Hoffmann GF. Emergency management of inherited metabolic diseases. J Inherit Metab Dis 2002;25:531–546.
Horster F, Baumgartner MR, Viardot C, Suormala T, Burgard P, Fowler B, et al. Long-term outcome in methylmalonic acidurias is influenced by the underlying defect (mut0, mut–, cblA, cblB). Pediatr Res 2007;62:225–230.
Cosson MA, Benoist JF, Touati G, Dechaux M, Royer N, Grandin L, et al. Long-term outcome in methylmalonic aciduria: a series of 30 French patients. Mol Genet Metab 2009;97:172–178.
Adjalla CE, Hosack AR, Matiaszuk NV, Rosenblatt DS. A common mutation among blacks with mut–methylmalonic aciduria. Hum Mutat 1998;Suppl 1:S248–S250.
Acquaviva C, Benoist JF, Callebaut I, Guffon N, Ogier de Baulny H, Touati G, et al. N219Y, a new frequent mutation among mut (degree) forms of methylmalonic acidemia in Caucasian patients. Eur J Hum Genet 2001;9:577–582.
Sakamoto O, Ohura T, Matsubara Y, Takayanagi M, Tsuchiya S. Mutation and haplotype analyses of the MUT gene in Japanese patients with methylmalonic acidemia. J Hum Genet 2007;52:48–55.
Liu MY, Liu TT, Yang YL, Chang YC, Fan YL, Lee SF, et al. Mutation profile of the MUT gene in Chinese methylmalonic aciduria patients. JIMD Rep 2012;6:55–64.
Han LS, Huang Z, Han F, Ye J, Qiu WJ, Zhang HW, et al. Clinical features and MUT gene mutation spectrum in Chinese patients with isolated methylmalonic acidemia: identification of ten novel allelic variants. World J Pediatr 2015;11:358–365.
Wang F, Han L, Ye J, Qiu W, Zhang Y, Gao X, et al. Analysis of the MUT gene mutations in patients with methylmalonic acidemia. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2009;26:485–489. [In Chinese]
Forny P, Froese DS, Suormala T, Yue WW, Baumgartner MR. Functional characterization and categorization of missense mutations that cause methylmalonyl-CoA mutase (MUT) deficiency. Hum Mutat 2014;35:1449–1458.
Worgan LC, Niles K, Tirone JC, Hofmann A, Verner A, Sammak A, et al. Spectrum of mutations in mut methylmalonic acidemia and identification of a common Hispanic mutation and haplotype. Hum Mutat 2006;27:31–43.
den Dunnen JT, Antonarakis SE. Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Hum Mutat 2000;15:7–12.
Carey MF, Peterson CL, Smale ST. PCR-mediated site-directed mutagenesis. Cold Spring Harb Protoc 2013;2013:738–742.
Kikuchi M, Hanamizu H, Narisawa K, Tada K. Assay of methylmalonyl CoA mutase with high-performance liquid chromatography. Clin Chim Acta 1989;184:307–313.
Fukao T, Boneh A, Aoki Y, Kondo N. A novel single-base substitution (c.1124A>G) that activates a 5-base upstream cryptic splice donor site within exon 11 in the human mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase gene. Mol Genet Metab 2008;94:417–421.
Filippi L, Gozzini E, Cavicchi C, Morrone A, Fiorini P, Donzelli G, et al. Insulin-resistant hyperglycaemia complicating neonatal onset of methylmalonic and propionic acidaemias. J Inherit Metab Dis 2009;32 Suppl 1:S179–S186.
Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S, Callebaut I, Koskas T, Porquet D, et al. Molecular basis of methylmalonyl-CoA mutase apoenzyme defect in 40 European patients affected by mut(o) and mut-forms of methylmalonic acidemia: identification of 29 novel mutations in the MUT gene. Hum Mutat 2005;25:167–176.