Tác động của Odanacatib lên Mật độ Phân bố Khoáng hóa xương trong Cột sống Ngực và Xương Đùi của Khỉ Rhesus Đã Cắt Buồng Trứng: Nghiên cứu Hình ảnh Điện tử Tán xạ Ngược Định lượng

Calcified Tissue International - Tập 92 - Trang 261-269 - 2012
Nadja Fratzl-Zelman1,2, Paul Roschger1, John E. Fisher3, Le T. Duong3, Klaus Klaushofer1
1Ludwig Boltzmann Institute of Osteology of WGKK and AUVA Trauma Centre Meidling, 1st Medical Department, Hanusch Hospital, Vienna, Austria
2Ludwig Boltzmann Institute of Osteology, UKH Meidling, Vienna, Austria
3Bone Biology Group, Merck Research Laboratory, West Point, USA

Tóm tắt

Odanacatib (ODN) đã được phát triển như một chất ức chế chọn lọc của cathepsin K, protease cysteine chính trong tế bào hủy xương. Ở khỉ rhesus trưởng thành, liệu pháp với ODN ngăn ngừa mất xương do cắt buồng trứng ở đốt sống thắt lưng và xương hông. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá tác động của ODN đối với phân bố mật độ khoáng hóa xương (BMDD) bằng hình ảnh điện tử tán xạ ngược định lượng ở xương tủy đốt sống, đốt sống đầu xa xương đùi, và thân xương vỏ từ khỉ (tuổi từ 16-23 năm), được điều trị bằng dung dịch (n = 5) hoặc ODN (6 mg/kg, n = 4 hoặc 30 mg/kg, n = 4, uống hàng ngày) trong 21 tháng. Đo hấp thụ tia X năng lượng kép được thực hiện trên một tập hợp con các mẫu xương đùi đầu xa. Ở đốt sống thắt lưng có sự chuyển dịch tới mức khoáng hóa cao hơn trong các mẫu từ nhóm điều trị ODN, so với dung dịch: CaMean (+4%), CaPeak (+3%), CaWidth (−9%), CaLow (−28%) trong nhóm 6 mg/kg và CaMean (+5.1%, p < 0.023), CaPeak (+3.4%, p < 0.046), CaWidth (−15.7%, p = 0.06) và CaLow (−38.2%, p < 0.034) trong nhóm 30 mg/kg. Ở xương xốp đầu xa xương đùi, có xu hướng rõ rệt về sự gia tăng khoáng hóa ma trận phụ thuộc vào liều, như ở cột sống. Tuy nhiên, xương chính và xương ống ở phần xương vỏ đầu xa không cho thấy sự thay đổi đáng kể nào trong BMDD, trong khi mật độ khoáng xương đã tăng đáng kể sau điều trị. Ở những con khỉ đã cắt buồng trứng, nghiên cứu này cho thấy điều trị bằng ODN đã làm tăng BMDD xương xốp, phù hợp với khả năng giảm bớt tái cấu trúc xương xốp đã được báo cáo trước đó. Ở đây, ODN cũng không cho thấy sự thay đổi nào trong BMDD ở các vị trí xương vỏ, phù hợp với tác động của nó trong việc duy trì sự hình thành xương endocortical và kích thích hình thành xương periosteal.

Từ khóa

#Odanacatib #mật độ khoáng hóa xương #khỉ rhesus #hình ảnh điện tử tán xạ ngược #cắt buồng trứng #nghiên cứu định lượng

Tài liệu tham khảo

Kafienah W, Bromme D, Buttle DJ, Croucher LJ, Hollander AP (1998) Human cathepsin K cleaves native type I and II collagens at the N-terminal end of the triple helix. Biochem J 331(pt 3):727–732 Garnero P, Borel O, Byrjalsen I, Ferreras M, Drake FH, McQueney MS, Foged NT, Delmas PD, Delaisse JM (1998) The collagenolytic activity of cathepsin K is unique among mammalian proteinases. J Biol Chem 273:32347–32352 Salminen-Mankonen HJ, Morko J, Vuorio E (2007) Role of cathepsin K in normal joints and in the development of arthritis. Curr Drug Targets 8:315–323 Henriksen K, Bollerslev J, Everts V, Karsdal MA (2011) Osteoclast activity and subtypes as a function of physiology and pathology—implications for future treatments of osteoporosis. Endocr Rev 32:31–63 Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, Desnick RJ (1996) Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin K deficiency. Science 273:1236–1238 Fratzl-Zelman N, Valenta A, Roschger P, Nader A, Gelb BD, Fratzl P, Klaushofer K (2004) Decreased bone turnover and deterioration of bone structure in two cases of pycnodysostosis. J Clin Endocrinol Metab 89:1538–1547 Schilling AF, Mulhausen C, Lehmann W, Santer R, Schinke T, Rueger JM, Amling M (2007) High bone mineral density in pycnodysostotic patients with a novel mutation in the propeptide of cathepsin K. Osteoporos Int 18:659–669 Saftig P, Hunziker E, Everts V, Jones S, Boyde A, Wehmeyer O, Suter A, von Figura K (2000) Functions of cathepsin K in bone resorption. Lessons from cathepsin K deficient mice. Adv Exp Med Biol 477:293–303 Li CY, Jepsen KJ, Majeska RJ, Zhang J, Ni R, Gelb BD, Schaffler MB (2006) Mice lacking cathepsin K maintain bone remodeling but develop bone fragility despite high bone mass. J Bone Miner Res 21:865–875 Pennypacker B, Shea M, Liu Q, Masarachia P, Saftig P, Rodan S, Rodan G, Kimmel D (2009) Bone density, strength, and formation in adult cathepsin K(−/−) mice. Bone 44:199–207 Gauthier JY, Chauret N, Cromlish W, Desmarais S, le Duong T, Falgueyret JP, Kimmel DB, Lamontagne S, Leger S, LeRiche T, Li CS, Masse F, McKay DJ, Nicoll-Griffith DA, Oballa RM, Palmer JT, Percival MD, Riendeau D, Robichaud J, Rodan GA, Rodan SB, Seto C, Therien M, Truong VL, Venuti MC, Wesolowski G, Young RN, Zamboni R, Black WC (2008) The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorg Med Chem Lett 18:923–928 Podgorski I (2009) Future of anticathepsin K drugs: dual therapy for skeletal disease and atherosclerosis? Future Med Chem 1:21–34 McDougall JJ, Schuelert N, Bowyer J (2010) Cathepsin K inhibition reduces CTXII levels and joint pain in the guinea pig model of spontaneous osteoarthritis. Osteoarthr Cartil 18:1355–1357 Jensen AB, Wynne C, Ramirez G, He W, Song Y, Berd Y, Wang H, Mehta A, Lombardi A (2010) The cathepsin K inhibitor odanacatib suppresses bone resorption in women with breast cancer and established bone metastases: results of a 4-week, double-blind, randomized, controlled trial. Clin Breast Cancer 10:452–458 Pennypacker BL, le Duong T, Cusick TE, Masarachia PJ, Gentile MA, Gauthier JY, Black WC, Scott BB, Samadfam R, Smith SY, Kimmel DB (2011) Cathepsin K inhibitors prevent bone loss in estrogen-deficient rabbits. J Bone Miner Res 26:252–262 Masarachia PJ, Pennypacker BL, Pickarski M, Scott KR, Wesolowski GA, Smith SY, Samadfam R, Goetzmann JE, Scott BB, Kimmel DB, le Duong T (2012) Odanacatib reduces bone turnover and increases bone mass in the lumbar spine of skeletally mature ovariectomized rhesus monkeys. J Bone Miner Res 27:509–523 Cusick T, Chen CM, Pennypacker BL, Pickarski M, Kimmel DB, Scott BB, le Duong T (2012) Odanacatib treatment increases hip bone mass and cortical thickness by preserving endocortical bone formation and stimulating periosteal bone formation in the ovariectomized adult rhesus monkey. J Bone Miner Res 27:524–537 Stoch SA, Zajic S, Stone J, Miller DL, Van Dyck K, Gutierrez MJ, De Decker M, Liu L, Liu Q, Scott BB, Panebianco D, Jin B, Duong LT, Gottesdiener K, Wagner JA (2009) Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib on bone resorption biomarkers in healthy postmenopausal women: two double-blind, randomized, placebo-controlled phase I studies. Clin Pharmacol Ther 86:175–182 Perez-Castrillon JL, Pinacho F, De Luis D, Lopez-Menendez M, Duenas Laita A (2010) Odanacatib, a new drug for the treatment of osteoporosis: review of the results in postmenopausal women. J Osteoporos 2010:401581 Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ, McClung MR, Reid IR, Rizzoli R, Resch H, Verbruggen N, Hustad CM, DaSilva C, Petrovic R, Santora AC, Ince BA, Lombardi A (2011) Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: three-year continued therapy and resolution of effect. J Bone Miner Res 26:242–251 Stoch SA, Wagner JA (2008) Cathepsin K inhibitors: a novel target for osteoporosis therapy. Clin Pharmacol Ther 83:172–176 Karsdal MA, Martin TJ, Bollerslev J, Christiansen C, Henriksen K (2007) Are nonresorbing osteoclasts sources of bone anabolic activity? J Bone Miner Res 22:487–494 Karsdal MA, Neutzsky-Wulff AV, Dziegiel MH, Christiansen C, Henriksen K (2008) Osteoclasts secrete non-bone derived signals that induce bone formation. Biochem Biophys Res Commun 366:483–488 Fuller K, Lawrence KM, Ross JL, Grabowska UB, Shiroo M, Samuelsson B, Chambers TJ (2008) Cathepsin K inhibitors prevent matrix-derived growth factor degradation by human osteoclasts. Bone 42:200–211 Bone HG, McClung MR, Roux C, Recker RR, Eisman JA, Verbruggen N, Hustad CM, DaSilva C, Santora AC, Ince BA (2010) Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J Bone Miner Res 25:937–947 Eastell R, Nagase S, Ohyama M, Small M, Sawyer J, Boonen S, Spector T, Kuwayama T, Deacon S (2011) Safety and efficacy of the cathepsin K inhibitor, ONO-5334, in postmenopausal osteoporosis—the OCEAN study. J Bone Miner Res 26:1303–1312 Jerome C, Missbach M, Gamse R (2012) Balicatib, a cathepsin K inhibitor, stimulates periosteal bone formation in monkeys. Osteoporos Int 23:339–349 Neutzsky-Wulff AV, Sorensen MG, Kocijancic D, Leeming DJ, Dziegiel MH, Karsdal MA, Henriksen K (2010) Alterations in osteoclast function and phenotype induced by different inhibitors of bone resorption—implications for osteoclast quality. BMC Musculoskelet Disord 11:109 Ruffoni D, Fratzl P, Roschger P, Phipps R, Klaushofer K, Weinkamer R (2008) Effect of temporal changes in bone turnover on the bone mineralization density distribution: a computer simulation study. J Bone Miner Res 23:1905–1914 Roschger P, Paschalis EP, Fratzl P, Klaushofer K (2008) Bone mineralization density distribution in health and disease. Bone 42:456–466 Roschger P, Lombardi A, Misof BM, Maier G, Fratzl-Zelman N, Fratzl P, Klaushofer K (2010) Mineralization density distribution of postmenopausal osteoporotic bone is restored to normal after long-term alendronate treatment: qBEI and sSAXS data from the fracture intervention trial long-term extension (FLEX). J Bone Miner Res 25:48–55 Gourion-Arsiquaud S, Allen MR, Burr DB, Vashishth D, Tang SY, Boskey AL (2010) Bisphosphonate treatment modifies canine bone mineral and matrix properties and their heterogeneity. Bone 46:666–672 Donnelly E, Meredith DS, Nguyen JT, Gladnick BP, Rebolledo BJ, Shaffer AD, Lorich DG, Lane JM, Boskey AL (2012) Reduced cortical bone compositional heterogeneity with bisphosphonate treatment in postmenopausal women with intertrochanteric and subtrochanteric fractures. J Bone Miner Res 27:672–678 Roschger P, Fratzl P, Eschberger J, Klaushofer K (1998) Validation of quantitative backscattered electron imaging for the measurement of mineral density distribution in human bone biopsies. Bone 23:319–326 Roschger P, Fratzl P, Klaushofer K, Rodan G (1997) Mineralization of cancellous bone after alendronate and sodium fluoride treatment: a quantitative backscattered electron imaging study on minipig ribs. Bone 20:393–397 Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K (2001) Alendronate increases degree and uniformity of mineralization in cancellous bone and decreases the porosity in cortical bone of osteoporotic women. Bone 29:185–191 Boivin G, Meunier PJ (2002) Changes in bone remodeling rate influence the degree of mineralization of bone. Connect Tissue Res 43:535–537 Boivin G, Meunier PJ (2002) Effects of bisphosphonates on matrix mineralization. J Musculoskelet Neuronal Interact 2:538–543 Zoehrer R, Roschger P, Paschalis EP, Hofstaetter JG, Durchschlag E, Fratzl P, Phipps R, Klaushofer K (2006) Effects of 3- and 5-year treatment with risedronate on bone mineralization density distribution in triple biopsies of the iliac crest in postmenopausal women. J Bone Miner Res 21:1106–1112 Fratzl P, Roschger P, Fratzl-Zelman N, Paschalis EP, Phipps R, Klaushofer K (2007) Evidence that treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis affects bone mineralization and bone volume. Calcif Tissue Int 81:73–80 Leung P, Pickarski M, Zhuo Y, Masarachia PJ, Duong LT (2011) The effects of the cathepsin K inhibitor odanacatib on osteoclastic bone resorption and vesicular trafficking. Bone 49:623–635 Goldman HM, Bromage TG, Boyde A, Thomas CD, Clement JG (2003) Intrapopulation variability in mineralization density at the human femoral mid-shaft. J Anat 203:243–255 Wergedal JE, Baylink DJ (1974) Electron microprobe measurements of bone mineralization rate in vivo. Am J Physiol 226:345–352