Động kinh khởi phát sớm và cái chết bất ngờ không mong đợi trong động kinh với rối loạn nhịp tim ở chuột mang đột biến thay thế axit amin FHF1(FGF12) liên quan đến động kinh uşa em bé 47 (EIEE47)

Epilepsia - Tập 62 Số 7 - Trang 1546-1558 - 2021
Jana Velı́šková1,2,3, Christopher Marra4,5, Yue Liu4,5, Akshay Shekhar6, David Park6, Vasilisa Iatckova4, Ying Xue Xie4, Glenn I. Fishman6, Libor Velı́šek1,2,7, Mitchell Goldfarb4,5
1Department of Cell Biology & Anatomy and Department of Neurology, New York Medical College, Valhalla, New York, USA
2Department of Neurology, New York Medical College, Valhalla, New York, USA
3Department of Obstetrics and Gynecology, New York Medical College Valhalla, New York USA
4Department of Biological Sciences, Hunter College of City University of New York, New York, New York, USA
5Program in Biology, Graduate Center of City University of New York, New York, New York, USA
6Leon H. Charney Division of Cardiology, New York University School of Medicine, New York, New York, USA
7Department of Pediatrics, New York Medical College, Valhalla, New York, USA

Tóm tắt

Tóm tắtMục tiêuCác yếu tố homolog protein tăng trưởng fibroblast (FHFs) là các protein liên kết kênh natri trong não và tim, điều chỉnh độ dày kênh và kiểm soát quá trình không kích hoạt. Một đột biến thay thế axit amin trội de novo lặp lại trong gen FHF1(FGF12) (p.Arg52His) có liên quan đến động kinh não sớm ở trẻ sơ sinh 47 (EIEE47; cơ sở dữ liệu Kế thừa Mendel trực tuyến 617166). Để xác định xem đột biến thay thế axit amin FHF1 có đủ để gây ra EIEE và thiết lập mô hình động vật cho EIEE47, chúng tôi đã tìm cách tạo ra đột biến này trong chuột.Phương phápĐột biến Arg52His được giới thiệu vào trứng thụ tinh bằng kỹ thuật chỉnh sửa CRISPR (các lặp lại ngắn Palindromic thường xuyên phân tách) để tạo ra chuột Fhf1R52H/F+. Các sự kiện điện kinh tự phát ở chuột Fhf1R52H/+ được đánh giá bằng điện não đồ (EEG) và giám sát video. Nhịp tim cơ bản và rối loạn nhịp tim do co giật được ghi lại bằng điện tâm đồ. Sự điều chỉnh quá trình không kích hoạt của kênh natri tim bởi protein FHF1BR52H được kiểm tra thông qua ghi lại điện áp của các tế bào cơ tim thiếu FHF bị nhiễm virus adenovirus biểu hiện protein FHF1B kiểu hoang dã hoặc FHF1BR52H.Kết quảTất cả các chuột Fhf1R52H/+ đều trải qua cơn co giật hoặc các tập hợp giống như co giật dẫn đến cái chết trong khoảng từ 12 đến 26 ngày tuổi. Các ghi chép EEG ở chuột 19-20 ngày tuổi đã xác nhận cái chết bất ngờ không mong đợi trong động kinh (SUDEP) khi chứng kiến những cơn co giật mạnh mẽ dẫn đến việc mất hoạt động não và cái chết. Trong vòng 2–53 giây sau khi khởi phát cơn co giật gây chết, nhịp tim đột ngột giảm từ 572 ± 16 nhịp/phút xuống còn 108 ± 15 nhịp/phút, cho thấy có sự gia tăng hệ thần kinh phó giao cảm đi kèm với cơn co giật có thể đóng góp vào SUDEP. Mặc dù sự biểu hiện quá mức FHF1BR52H trong các tế bào cơ tim gây ra sự dịch chuyển 15 mV của điện áp của quá trình không kích hoạt kênh natri ở trạng thái ổn định và làm chậm tốc độ không kích hoạt của kênh, nhịp tim vẫn bình thường ở chuột Fhf1R52H/+ trước khi xảy ra cơn co giật.Tầm quan trọngĐột biến thay thế axit amin Fhf1 p.Arg52His gây ra động kinh não với khả năng thâm nhập đầy đủ ở chuột. Các đột biến thay thế axit amin Fhf1 (p.Arg52His) và Scn8a (p.Asn1768Asp) đều làm tăng dòng sodium kênh Nav1.6 và gây ra SUDEP với chậm nhịp ở chuột, cho thấy một trục chức năng FHF1/Nav1.6 cơ bản liên quan đến sự thay đổi trong quá trình điều khiển kênh natri não trong động kinh não.

Từ khóa

#đột biến #động kinh #chuột #FHF1 #ERIEE47 #SUDEP

Tài liệu tham khảo

10.3949/ccjm.75.Suppl_2.S66

10.1016/j.yebeh.2012.09.017

10.1172/JCI66220

10.1371/journal.pone.0077843

10.1172/JCI94999

10.1136/jnnp-2013-307442

10.3389/fphys.2015.00240

10.1126/scitranslmed.aaa4050

10.1038/74159

10.1111/j.1528-1167.2011.02997.x

10.7554/eLife.43387

10.1093/brain/awv142

10.1016/j.ajhg.2012.01.006

10.1111/epi.12668

10.1016/j.eplepsyres.2017.10.017

10.1073/pnas.1616821114

10.1002/acn3.276

10.1016/j.nbd.2014.05.017

10.1093/hmg/ddu470

10.1073/pnas.1612746113

10.1523/JNEUROSCI.2475-09.2009

10.1212/WNL.0000000000002752

10.1212/NXG.0000000000000115

10.1212/NXG.0000000000000120

10.1016/j.ejpn.2017.04.001

10.1186/s40246-020-00294-0

10.1073/pnas.93.18.9850

10.1016/S0925-4773(97)00042-7

10.1016/S0925-4773(99)00241-5

10.1016/j.neuron.2007.07.006

10.1523/JNEUROSCI.1271-14.2014

10.1038/nature05453

10.1126/science.1260419

10.1074/jbc.275.4.2589

10.1074/jbc.M303183200

10.1074/jbc.M109.001842

10.1016/j.str.2012.05.001

10.1016/j.cell.2013.08.022

10.1016/j.cell.2013.08.021

10.1371/journal.pone.0023656

Mishra V, 2018, Simultaneous video‐EEG‐ECG monitoring to identify neurocardiac dysfunction in mouse models of epilepsy, J Vis Exp, 131, e57300

10.1073/pnas.95.5.2509

10.1038/ncomms12966

10.1161/CIRCRESAHA.111.247957

10.1371/journal.pone.0143538

10.1074/jbc.M207074200

10.1136/jnnp.60.3.297

10.1111/epi.16374

Thông tin
Thông tin xuất bản

Epilepsia

Tập 62 Số 7

1546-1558

Thông tin tác giả