Động kinh khởi phát sớm và cái chết bất ngờ không mong đợi trong động kinh với rối loạn nhịp tim ở chuột mang đột biến thay thế axit amin FHF1(FGF12) liên quan đến động kinh uşa em bé 47 (EIEE47)

Các yếu tố homolog protein tăng trưởng fibroblast (FHFs) là các protein liên kết kênh natri trong não và tim, điều chỉnh độ dày kênh và kiểm soát quá trình không kích hoạt. Một đột biến thay thế axit amin trội de novo lặp lại trong gen FHF1(FGF12) (p.Arg52His) có liên quan đến động kinh não sớm ở trẻ sơ sinh 47 (EIEE47; cơ sở dữ liệu Kế thừa Mendel trực tuyến 617166). Để xác định xem đột biến thay thế axit amin FHF1 có đủ để gây ra EIEE và thiết lập mô hình động vật cho EIEE47, chúng tôi đã tìm cách tạo ra đột biến này trong chuột.

Đột biến Arg52His được giới thiệu vào trứng thụ tinh bằng kỹ thuật chỉnh sửa CRISPR (các lặp lại ngắn Palindromic thường xuyên phân tách) để tạo ra chuột Fhf1^R52H/F+. Các sự kiện điện kinh tự phát ở chuột Fhf1^R52H/+ được đánh giá bằng điện não đồ (EEG) và giám sát video. Nhịp tim cơ bản và rối loạn nhịp tim do co giật được ghi lại bằng điện tâm đồ. Sự điều chỉnh quá trình không kích hoạt của kênh natri tim bởi protein FHF1B_R52H được kiểm tra thông qua ghi lại điện áp của các tế bào cơ tim thiếu FHF bị nhiễm virus adenovirus biểu hiện protein FHF1B kiểu hoang dã hoặc FHF1B_R52H.

Tất cả các chuột Fhf1^R52H/+ đều trải qua cơn co giật hoặc các tập hợp giống như co giật dẫn đến cái chết trong khoảng từ 12 đến 26 ngày tuổi. Các ghi chép EEG ở chuột 19-20 ngày tuổi đã xác nhận cái chết bất ngờ không mong đợi trong động kinh (SUDEP) khi chứng kiến những cơn co giật mạnh mẽ dẫn đến việc mất hoạt động não và cái chết. Trong vòng 2–53 giây sau khi khởi phát cơn co giật gây chết, nhịp tim đột ngột giảm từ 572 ± 16 nhịp/phút xuống còn 108 ± 15 nhịp/phút, cho thấy có sự gia tăng hệ thần kinh phó giao cảm đi kèm với cơn co giật có thể đóng góp vào SUDEP. Mặc dù sự biểu hiện quá mức FHF1B_R52H trong các tế bào cơ tim gây ra sự dịch chuyển 15 mV của điện áp của quá trình không kích hoạt kênh natri ở trạng thái ổn định và làm chậm tốc độ không kích hoạt của kênh, nhịp tim vẫn bình thường ở chuột Fhf1^R52H/+ trước khi xảy ra cơn co giật.

Đột biến thay thế axit amin Fhf1 p.Arg52His gây ra động kinh não với khả năng thâm nhập đầy đủ ở chuột. Các đột biến thay thế axit amin Fhf1 (p.Arg52His) và Scn8a (p.Asn1768Asp) đều làm tăng dòng sodium kênh Na_v1.6 và gây ra SUDEP với chậm nhịp ở chuột, cho thấy một trục chức năng FHF1/Na_v1.6 cơ bản liên quan đến sự thay đổi trong quá trình điều khiển kênh natri não trong động kinh não.