Mô hình dược lý dựa trên ligand động và sàng lọc ảo để xác định các chất ức chế cyclopropane synthase của vi khuẩn lao

CHINMAYEE CHOUDHURY1,2, U DEVA PRIYAKUMAR2, G NARAHARI SASTRY1
1Centre for Molecular Modelling, Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad, India
2Centre for Computational Natural Sciences and Bioinformatics, International Institute of Information and Technology, Hyderabad, India

Tóm tắt

Kháng thuốc đa kháng trong Mycobacterium tuberculosis (M. Tb) và sự đồng tồn tại của nó với HIV là những thách thức điều trị lớn nhất trong việc phát hiện thuốc chống M. Tb. Nghiên cứu hiện tại báo cáo một chiến lược Sàng lọc Ảo (VS) để xác định các chất ức chế tiềm năng của mycobacterial cyclopropane synthase (CmaA1), một mục tiêu quan trọng của M. Tb nếu tính đến những thách thức nêu trên. Năm mô hình dược lý dựa trên ligand đã được tạo ra từ 40 trạng thái cấu hình khác nhau của các đồng cofactor của CmaA1 được lấy từ các quỹ đạo mô phỏng động lực học phân tử (MD). Khả năng sàng lọc của các mô hình này đã được xác nhận bằng cách sàng lọc 23 chất ức chế và 1398 chất không ức chế của CmaA1. Một quy trình VS đã được thiết kế với bốn cấp độ sàng lọc, cụ thể là: sàng lọc dược lý dựa trên ligand, sàng lọc dược lý dựa trên cấu trúc, docking và các bộ lọc hấp thu, phân phối, chuyển hóa, bài tiết và độc tính (ADMET). Trong nỗ lực tái sử dụng các thuốc hiện có để ức chế CmaA1, 6,429 thuốc được báo cáo trong DrugBank đã được xem xét để sàng lọc. Để tìm các hợp chất ức chế nhiều mục tiêu của M. Tb cũng như HIV, chúng tôi cũng đã chọn 701 và 11,109 hợp chất có hoạt tính dưới 1 μM trên các dòng tế bào M. Tb và HIV, tương ứng, được thu thập từ cơ sở dữ liệu ChEMBL. Do đó, tổng cộng 18,239 hợp chất đã được sàng lọc chống lại CmaA1, và 12 hợp chất đã được xác định là các ứng viên tiềm năng cho CmaA1 sau bước sàng lọc thứ tư. Phân tích chi tiết các cấu trúc cho thấy các hợp chất này tương tác với các residu của vị trí hoạt động chính của CmaA1.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Balganesh T S, Alzari P M and Cole S T 2008 Trends Pharmacol. Sci. 29 576 WHO 2014 Global Tuberculosis Report. http//www.who.int/tb/en/ (accessed on 20/06/2015) Zumla A, George A, Sharma V, Herbert N and Ilton B M 2013 Lancet 382 1765 Varghese G M, Janardhanan J, Ralph R and Abraham O C 2013 Curr. Infect. Dis. Rep. 15 77 Mdluli K, Kaneko T and Upton A 2015 Cold Spring Harb. Perspect. Med. doi:10.1101/cshperspect.a021154 Kandel D D, Raychaudhury C and Pal D 2014 J. Mol. Model. 20 2164 Raychaudhury C, Kandel D D and Pal D 2014 Croat. Chem. Acta 87 39 Lamichhane G 2011 Trends Mol. Med. 17 25 Choudhury C, Priyakumar U D and Sastry G N 2014 J. Struct. Biol. 187 38 Choudhury C, Priyakumar U D and Sastry G N J. Chem. Inf. Model. 55 848 Wishart D S, Knox C, Guo A C, Shrivastava S, Hassanali M, Stothard P, Chang Z and Woolsey J 2006 Nucleic Acids Res. 34 D668 Tobinick E L 2009 Drug News Perspect. 22 119 Bohari M H and Sastry G N 2012 J. Mol. Model. 18 4263 Bento A P, Gaulton A, Hersey A, Bellis L J, Chambers J, Davies M, Krüger F A, Light Y, Mak L, McGlinchey S, Nowotka M, Papadatos G, Santos R and Overington J P 2014 Nucleic Acids Res. 42 D1083 Kinnings S L, Liu N, Buchmeier N, Tonge P J, Xie L and Bourne P. 2009 PLoS Comput. Biol. 5 e1000423 Carlson H A, Masukawa K M, Rubins K, Bushman F D, Jorgensen W L, Lins R D, Briggs J M and McCammon J A 2000 J. Med. Chem. 43 2100 Meagher K L and Carlson H A 2004 J. Am. Chem. Soc. 126 13276 Meagher K L and Carlson H A 2005 Proteins Struct. Funct. Bioinf. 58 119 Damm K L and Carlson H A 2007 J. Am. Chem. Soc. 129 8225 Kitchen D B, Decornez H, Furr J R and Bajorath J 2004 Nat. Rev. Drug Discov. 3 935 Kubinyi H 1997 Drug Discov. Today 2 457 Srivastava H K and Sastry G N 2012 J. Chem. Inf. Model. 52 3088 Carlson H A 2002 Curr. Opin. Chem. Biol. 6 447 Srivastava H K, Choudhury C and Sastry G N 2012 Med. Chem. 8 811 Badrinarayan P and Sastry G N 2011 Comb. Chem. High Thr. Scr. 14 840 Badrinarayan P and Sastry G N 2012 J. Mol. Graph. Modell. 34 89 Badrinarayan P and Sastry G N 2014 PLoS One 9 e113773 Reddy A S, Pati S P, Kumar P P, Pradeep H N and Sastry G N 2007 Curr. Protein Pept. Sci. 8 329 Badrinarayan P and Sastry G N 2013 Curr. Pharm. Des. 19 4714 Selick H E, Beresford A P and Tarbit M H 2002 Drug Discov. Today 7 109 Kubinyi H 2003 Nat. Rev. Drug Discov. 2 665 de Waterbeemd H V and Gifford E 2003 Nat. Rev. Drug Discov. 2 192 Oprea T I, Davis A M, Teague S J and Leeson P D 2001 J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41 1308 Schrödinger Release 2015-4: Maestro, version 10.4, 2015, Schrödinger, LLC, New York, NY Dixon S L, Smondyrev A M, Knoll E H, Rao S N, Shaw D E and Friesner R A 2006 J. Comput. Aided. Mol. Des. 20 647 Anuradha A, Trivelli X, Guérardel Y, Dover L G, Besra G S, Sacchettini J C, Reynolds R C, Coxon G D and Kremer L 2007 PLoS One 12 e1343 LigPrep, version, 2.5 2012 Schrödinger, LLC, New York, NY Glide, version, 5.8 2012, Schrödinger, LLC, New York, NY Friesner R A, Murphy R B, Repasky M P, Frye L L, Greenwood J R, Halgren T A, Sanschagrin P C and Mainz D T 2006 J. Med. Chem. 49 6177 QikProp version 3.5 2012, Schrödinger, LLC, New York, NY Yang S Y 2010 Drug Discov. Today 15 444 Saha S and Sastry G N 2015 J. Phys. Chem. B 119 11121 Mahadevi A S and Sastry G N 2013 Chem. Rev. 113 2100 Alhamadsheh M M, Waters N C, Sachdeva S, Lee P and Reynolds K A 2008 Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 6402 Guüzel Ö, Maresca A, Scozzafava A, Salman A, Balaban A T and Supuran C T 2009 J. Med. Chem. 52 4063 Shu-Feng Z, Wang L, Di Y M, Xue C C, Duan W, Li C G and Li Y 2008 Curr. Med. Chem. 15 1981 Fardis M, Jin H, Jabri S, Cai R Z, Mish M, Tsiang M and Kim C U 2006 Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 4031 Artico M, Santo R D, Costi R, Novellino E, Greco G, Massa S, Tramontano E, Marongiu M E, Montis A D and Colla P L 1998 J. Med. Chem. 41 3948 Maurin C, Lion C, Bailly F, Touati N, Vezin H, Mbemba G, Mouscadet J F, Debyser Z, Witvrouw M and Cotelle P 2010 Bioorg. Med. Chem. 18 5194 Porcari A R, Ptak R G, Borysko K Z, Breitenbach J M, Drach J C and Townsend L B 2000 J. Med. Chem. 43 2457