Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Mô hình dược lý dựa trên ligand động và sàng lọc ảo để xác định các chất ức chế cyclopropane synthase của vi khuẩn lao
Tóm tắt
Kháng thuốc đa kháng trong Mycobacterium tuberculosis (M. Tb) và sự đồng tồn tại của nó với HIV là những thách thức điều trị lớn nhất trong việc phát hiện thuốc chống M. Tb. Nghiên cứu hiện tại báo cáo một chiến lược Sàng lọc Ảo (VS) để xác định các chất ức chế tiềm năng của mycobacterial cyclopropane synthase (CmaA1), một mục tiêu quan trọng của M. Tb nếu tính đến những thách thức nêu trên. Năm mô hình dược lý dựa trên ligand đã được tạo ra từ 40 trạng thái cấu hình khác nhau của các đồng cofactor của CmaA1 được lấy từ các quỹ đạo mô phỏng động lực học phân tử (MD). Khả năng sàng lọc của các mô hình này đã được xác nhận bằng cách sàng lọc 23 chất ức chế và 1398 chất không ức chế của CmaA1. Một quy trình VS đã được thiết kế với bốn cấp độ sàng lọc, cụ thể là: sàng lọc dược lý dựa trên ligand, sàng lọc dược lý dựa trên cấu trúc, docking và các bộ lọc hấp thu, phân phối, chuyển hóa, bài tiết và độc tính (ADMET). Trong nỗ lực tái sử dụng các thuốc hiện có để ức chế CmaA1, 6,429 thuốc được báo cáo trong DrugBank đã được xem xét để sàng lọc. Để tìm các hợp chất ức chế nhiều mục tiêu của M. Tb cũng như HIV, chúng tôi cũng đã chọn 701 và 11,109 hợp chất có hoạt tính dưới 1 μM trên các dòng tế bào M. Tb và HIV, tương ứng, được thu thập từ cơ sở dữ liệu ChEMBL. Do đó, tổng cộng 18,239 hợp chất đã được sàng lọc chống lại CmaA1, và 12 hợp chất đã được xác định là các ứng viên tiềm năng cho CmaA1 sau bước sàng lọc thứ tư. Phân tích chi tiết các cấu trúc cho thấy các hợp chất này tương tác với các residu của vị trí hoạt động chính của CmaA1.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Balganesh T S, Alzari P M and Cole S T 2008 Trends Pharmacol. Sci. 29 576
WHO 2014 Global Tuberculosis Report. http//www.who.int/tb/en/ (accessed on 20/06/2015)
Zumla A, George A, Sharma V, Herbert N and Ilton B M 2013 Lancet 382 1765
Varghese G M, Janardhanan J, Ralph R and Abraham O C 2013 Curr. Infect. Dis. Rep. 15 77
Mdluli K, Kaneko T and Upton A 2015 Cold Spring Harb. Perspect. Med. doi:10.1101/cshperspect.a021154
Kandel D D, Raychaudhury C and Pal D 2014 J. Mol. Model. 20 2164
Raychaudhury C, Kandel D D and Pal D 2014 Croat. Chem. Acta 87 39
Lamichhane G 2011 Trends Mol. Med. 17 25
Choudhury C, Priyakumar U D and Sastry G N 2014 J. Struct. Biol. 187 38
Choudhury C, Priyakumar U D and Sastry G N J. Chem. Inf. Model. 55 848
Wishart D S, Knox C, Guo A C, Shrivastava S, Hassanali M, Stothard P, Chang Z and Woolsey J 2006 Nucleic Acids Res. 34 D668
Tobinick E L 2009 Drug News Perspect. 22 119
Bohari M H and Sastry G N 2012 J. Mol. Model. 18 4263
Bento A P, Gaulton A, Hersey A, Bellis L J, Chambers J, Davies M, Krüger F A, Light Y, Mak L, McGlinchey S, Nowotka M, Papadatos G, Santos R and Overington J P 2014 Nucleic Acids Res. 42 D1083
Kinnings S L, Liu N, Buchmeier N, Tonge P J, Xie L and Bourne P. 2009 PLoS Comput. Biol. 5 e1000423
Carlson H A, Masukawa K M, Rubins K, Bushman F D, Jorgensen W L, Lins R D, Briggs J M and McCammon J A 2000 J. Med. Chem. 43 2100
Meagher K L and Carlson H A 2004 J. Am. Chem. Soc. 126 13276
Meagher K L and Carlson H A 2005 Proteins Struct. Funct. Bioinf. 58 119
Damm K L and Carlson H A 2007 J. Am. Chem. Soc. 129 8225
Kitchen D B, Decornez H, Furr J R and Bajorath J 2004 Nat. Rev. Drug Discov. 3 935
Kubinyi H 1997 Drug Discov. Today 2 457
Srivastava H K and Sastry G N 2012 J. Chem. Inf. Model. 52 3088
Carlson H A 2002 Curr. Opin. Chem. Biol. 6 447
Srivastava H K, Choudhury C and Sastry G N 2012 Med. Chem. 8 811
Badrinarayan P and Sastry G N 2011 Comb. Chem. High Thr. Scr. 14 840
Badrinarayan P and Sastry G N 2012 J. Mol. Graph. Modell. 34 89
Badrinarayan P and Sastry G N 2014 PLoS One 9 e113773
Reddy A S, Pati S P, Kumar P P, Pradeep H N and Sastry G N 2007 Curr. Protein Pept. Sci. 8 329
Badrinarayan P and Sastry G N 2013 Curr. Pharm. Des. 19 4714
Selick H E, Beresford A P and Tarbit M H 2002 Drug Discov. Today 7 109
Kubinyi H 2003 Nat. Rev. Drug Discov. 2 665
de Waterbeemd H V and Gifford E 2003 Nat. Rev. Drug Discov. 2 192
Oprea T I, Davis A M, Teague S J and Leeson P D 2001 J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41 1308
Schrödinger Release 2015-4: Maestro, version 10.4, 2015, Schrödinger, LLC, New York, NY
Dixon S L, Smondyrev A M, Knoll E H, Rao S N, Shaw D E and Friesner R A 2006 J. Comput. Aided. Mol. Des. 20 647
Anuradha A, Trivelli X, Guérardel Y, Dover L G, Besra G S, Sacchettini J C, Reynolds R C, Coxon G D and Kremer L 2007 PLoS One 12 e1343
LigPrep, version, 2.5 2012 Schrödinger, LLC, New York, NY
Glide, version, 5.8 2012, Schrödinger, LLC, New York, NY
Friesner R A, Murphy R B, Repasky M P, Frye L L, Greenwood J R, Halgren T A, Sanschagrin P C and Mainz D T 2006 J. Med. Chem. 49 6177
QikProp version 3.5 2012, Schrödinger, LLC, New York, NY
Yang S Y 2010 Drug Discov. Today 15 444
Saha S and Sastry G N 2015 J. Phys. Chem. B 119 11121
Mahadevi A S and Sastry G N 2013 Chem. Rev. 113 2100
Alhamadsheh M M, Waters N C, Sachdeva S, Lee P and Reynolds K A 2008 Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 6402
Guüzel Ö, Maresca A, Scozzafava A, Salman A, Balaban A T and Supuran C T 2009 J. Med. Chem. 52 4063
Shu-Feng Z, Wang L, Di Y M, Xue C C, Duan W, Li C G and Li Y 2008 Curr. Med. Chem. 15 1981
Fardis M, Jin H, Jabri S, Cai R Z, Mish M, Tsiang M and Kim C U 2006 Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 4031
Artico M, Santo R D, Costi R, Novellino E, Greco G, Massa S, Tramontano E, Marongiu M E, Montis A D and Colla P L 1998 J. Med. Chem. 41 3948
Maurin C, Lion C, Bailly F, Touati N, Vezin H, Mbemba G, Mouscadet J F, Debyser Z, Witvrouw M and Cotelle P 2010 Bioorg. Med. Chem. 18 5194
Porcari A R, Ptak R G, Borysko K Z, Breitenbach J M, Drach J C and Townsend L B 2000 J. Med. Chem. 43 2457