Disruption of protein function by pathogenic mutations: common and uncommon mechanisms

Biochemistry and Cell Biology - Tập 97 Số 1 - Trang 46-57 - 2019
Mikko Taipale1,2
1Donnelly Centre, Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, ON M5S 3E1, Canada.
2Molecular Architecture of Life Program, Canadian Institute for Advanced Research, Toronto, ON M5S 1M1, Canada.

Tóm tắt

Mutations in protein-coding regions underlie almost all Mendelian disorders, drive tumorigenesis, and contribute to susceptibility to common diseases. Despite the great diversity of diseases that are caused by coding mutations, the cellular processes that affect, and are affected by, pathogenic variants at the molecular level are fundamentally conserved. Experimental and computational approaches have revealed that a substantial fraction of disease mutations are not simple loss-of-function alleles. Rather, these pathogenic variants disrupt protein function in more subtle ways by tuning protein folding pathways, altering subcellular trafficking, interrupting signaling cascades, and rewiring highly connected interaction networks. Focusing mainly on Mendelian disorders, this review discusses the common mechanisms by which deleterious mutations disrupt protein function and how these disruptions can be exploited in the development of novel therapies.

Từ khóa


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