Các Mức Độ Tín Hiệu Src Khác Nhau Có Kết Quả Khác Biệt Ở Drosophila

American Association for Cancer Research (AACR) - Tập 67 Số 21 - Trang 10278-10285 - 2007
Marcos Vidal1, Stephen J. Warner2, Renee Read3, Ross Cagan1
11Brookdale Department of Molecular, Cell, and Developmental Biology, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York;
22Department of Molecular Biology and Pharmacology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; and
33Molecular Neurobiology Laboratory, Salk Institute for Biological Studies, San Diego, California

Tóm tắt

Tóm tắt Các mức độ hoạt động cao của Src được tìm thấy trong một loạt các loại ung thư. Vai trò của Src và chất điều hòa âm tính của nó là Csk đã được nghiên cứu một cách sâu rộng, mặc dù kết quả thường mâu thuẫn hoặc ý nghĩa đối với toàn bộ sinh vật không rõ ràng. Ở Drosophila, việc biểu hiện quá mức của bất kỳ ortolog Src nào cũng dẫn đến cái chết tế bào theo chương trình, nhưng một cách nghịch lý, việc giảm hoạt động dCsk lại dẫn đến sự quá phát triển và tăng trưởng mô. Ở đây, chúng tôi chỉ ra rằng trong biểu mô Drosophila tại chỗ, mức độ tín hiệu Src xác định kết quả tế bào của việc kích hoạt Src. Cái chết tế bào theo chương trình được kích hoạt đặc biệt ở mức độ tín hiệu Src cao; các mức thấp hơn điều hướng các tín hiệu chống lại cái chết tế bào trong khi thúc đẩy sự phát triển. Hơn nữa, dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng biểu hiện của các isoform Src không có khả năng kinase không nhất thiết đóng vai trò như các yếu tố âm tính thống trị, mà có thể thay vào đó làm tăng hoạt động của con đường Src, rất có thể bằng cách định lượng hoạt động của Csk ra khỏi Src nội sinh. Tầm quan trọng của các mức độ hoạt động của Src được nhấn mạnh khi chúng tôi xem xét sự hợp tác gây oncogenic giữa Src và Ras: sự phát triển ác tính được quan sát đặc biệt khi đạt được các mức độ tín hiệu Src cao. Chúng tôi đề xuất một mô hình trong đó các mức độ tín hiệu Src thấp thúc đẩy sự sống sót và phát triển trong các giai đoạn đầu của sự hình thành khối u, trong khi tín hiệu Src mạnh, kết hợp với các tín hiệu chống lại cái chết tế bào, điều hướng di cư xâm lấn và di căn trong các giai đoạn khối u tiến triển. [Cancer Res 2007;67(21):10278–85]

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Martin GS. The hunting of the Src. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 467–75.

Cartwright CA, Kamps MP, Meisler AI, Pipas JM, Eckhart W. pp60c-src activation in human colon carcinoma. J Clin Invest 1989; 83: 2025–33.

Budde RJ, Ke S, Levin VA. Activity of pp60c-src in 60 different cell lines derived from human tumors. Cancer Biochem Biophys 1994; 14: 171–5.

Jacobs C, Rubsamen H. Expression of pp60c-src protein kinase in adult and fetal human tissue: high activities in some sarcomas and mammary carcinomas. Cancer Res 1983; 43: 1696–702.

Mao W, Irby R, Coppola D, et al. Activation of c-Src by receptor tyrosine kinases in human colon cancer cells with high metastatic potential. Oncogene 1997; 15: 3083–90.

Rosen N, Bolen JB, Schwartz AM, Cohen P, DeSeau V, Israel MA. Analysis of pp60c-src protein kinase activity in human tumor cell lines and tissues. J Biol Chem 1986; 261: 13754–9.

Brown MT, Cooper JA. Regulation, substrates and functions of src. Biochim Biophys Acta 1996; 1287: 121–49.

Biscardi JS, Tice DA, Parsons SJ. c-Src, receptor tyrosine kinases, and human cancer. Adv Cancer Res 1999; 76: 61–119.

Irby RB, Yeatman TJ. Role of Src expression and activation in human cancer. Oncogene 2000; 19: 5636–42.

Soriano P, Montgomery C, Geske R, Bradley A. Targeted disruption of the c-src proto-oncogene leads to osteopetrosis in mice. Cell 1991; 64: 693–702.

Klinghoffer RA, Sachsenmaier C, Cooper JA, Soriano P. Src family kinases are required for integrin but not PDGFR signal transduction. EMBO J 1999; 18: 2459–71.

Cooper JA, Gould KL, Cartwright CA, Hunter T. Tyr527 is phosphorylated in pp60c-src: implications for regulation. Science 1986; 231: 1431–4.

Miller MA, Malik IA, Shenk MA, Steele RE. The Src/Csk regulatory circuit arose early in metazoan evolution. Oncogene 2000; 19: 3925–30.

Imamoto A, Soriano P. Disruption of the csk gene, encoding a negative regulator of Src family tyrosine kinases, leads to neural tube defects and embryonic lethality in mice. Cell 1993; 73: 1117–24.

Bougeret C, Jiang S, Keydar I, Avraham H. Functional analysis of Csk and CHK kinases in breast cancer cells. J Biol Chem 2001; 276: 33711–20.

Stewart RA, Li DM, Huang H, Xu T. A genetic screen for modifiers of the lats tumor suppressor gene identifies C-terminal Src kinase as a regulator of cell proliferation in Drosophila. Oncogene 2003; 22: 6436–44.

Read RD, Bach EA, Cagan RL. Drosophila C-terminal Src kinase negatively regulates organ growth and cell proliferation through inhibition of the Src, Jun N-terminal kinase, and STAT pathways. Mol Cell Biol 2004; 24: 6676–89.

Kussick SJ, Basler K, Cooper JA. Ras1-dependent signaling by ectopically-expressed Drosophila src gene product in the embryo and developing eye. Oncogene 1993; 8: 2791–803.

Takahashi F, Endo S, Kojima T, Saigo K. Regulation of cell-cell contacts in developing Drosophila eyes by Dsrc41, a new, close relative of vertebrate c-src. Genes Dev 1996; 10: 1645–56.

Pedraza LG, Stewart RA, Li DM, Xu T. Drosophila Src-family kinases function with Csk to regulate cell proliferation and apoptosis. Oncogene 2004; 23: 4754–62.

Johnson D, Agochiya M, Samejima K, Earnshaw W, Frame M, Wyke J. Regulation of both apoptosis and cell survival by the v-Src oncoprotein. Cell Death Differ 2000; 7: 685–96.

Webb BL, Jimenez E, Martin GS. v-Src generates a p53-independent apoptotic signal. Mol Cell Biol 2000; 20: 9271–80.

Talamonti MS, Roh MS, Curley SA, Gallick GE. Increase in activity and level of pp60c-src in progressive stages of human colorectal cancer. J Clin Invest 1993; 91: 53–60.

Stowers RS, Schwarz TL. A genetic method for generating Drosophila eyes composed exclusively of mitotic clones of a single genotype. Genetics 1999; 152: 1631–9.

Brachmann CB, Jassim OW, Wachsmuth BD, Cagan RL. The Drosophila Bcl-2 family member dBorg-1 functions in the apoptotic response to UV-irradiation. Curr Biol 2000; 10: 547–50.

O'Reilly AM, Ballew AC, Miyazawa B, Stocker H, Hafen E, Simon MA. Csk differentially regulates Src64 during distinct morphological events in Drosophila germ cells. Development 2006; 133: 2627–38.

Montell DJ, Goodman CS. Drosophila laminin: sequence of B2 subunit and expression of all three subunits during embryogenesis. J Cell Biol 1989; 109: 2441–53.

Lowry WE, Huang J, Ma YC, et al. Csk, a critical link of g protein signals to actin cytoskeletal reorganization. Dev Cell 2002; 2: 733–44.

Xu T, Wang W, Zhang S, Stewart RA, Yu W. Identifying tumor suppressors in genetic mosaics: the Drosophila lats gene encodes a putative protein kinase. Development 1995; 121: 1053–63.

Rusconi JC, Hays R, Cagan RL. Programmed cell death and patterning in Drosophila. Cell Death Differ 2000; 7: 1063–70.

Vidal M, Cagan RL. Drosophila models for cancer research. Curr Opin Genet Dev 2006; 16: 10–6.

Vidal M, Larson DE, Cagan RL. Csk-deficient boundary cells are eliminated from normal Drosophila epithelia by exclusion, migration, and apoptosis. Dev Cell 2006; 10: 33–44.

Broome MA, Hunter T. Requirement for c-Src catalytic activity and the SH3 domain in platelet-derived growth factor BB and epidermal growth factor mitogenic signaling. J Biol Chem 1996; 271: 16798–806.

Schwartzberg PL, Xing L, Hoffmann O, et al. Rescue of osteoclast function by transgenic expression of kinase-deficient Src in src−/− mutant mice. Genes Dev 1997; 11: 2835–44.

Yeatman TJ. A renaissance for SRC. Nat Rev Cancer 2004; 4: 470–80.

Gil-Henn H, Elson A. Tyrosine phosphatase-epsilon activates Src and supports the transformed phenotype of Neu-induced mammary tumor cells. J Biol Chem 2003; 278: 15579–86.

Muthuswamy SK, Siegel PM, Dankort DL, Webster MA, Muller WJ. Mammary tumors expressing the neu proto-oncogene possess elevated c-Src tyrosine kinase activity. Mol Cell Biol 1994; 14: 735–43.

Takahashi M, Takahashi F, Ui-Tei K, Kojima T, Saigo K. Requirements of genetic interactions between Src42A, armadillo and shotgun, a gene encoding E-cadherin, for normal development in Drosophila. Development 2005; 132: 2547–59.

Banerjee U, Renfranz PJ, Pollock JA, Benzer S. Molecular characterization and expression of sevenless, a gene involved in neuronal pattern formation in the Drosophila eye. Cell 1987; 49: 281–91.

Cooper JA, MacAuley A. Potential positive and negative autoregulation of p60c-src by intermolecular autophosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85: 4232–6.

Pagliarini RA, Xu T. A genetic screen in Drosophila for metastatic behavior. Science 2003; 302: 1227–31.

Brumby AM, Richardson HE. scribble mutants cooperate with oncogenic Ras or Notch to cause neoplastic overgrowth in Drosophila. EMBO J 2003; 22: 5769–79.

Igaki T, Pagliarini RA, Xu T. Loss of cell polarity drives tumor growth and invasion through JNK activation in Drosophila. Curr Biol 2006; 16: 1139–46.

Uhlirova M, Bohmann D. JNK- and Fos-regulated Mmp1 expression cooperates with Ras to induce invasive tumors in Drosophila. EMBO J 2006; 25: 5294–304.

Lee T, Luo L. Mosaic analysis with a repressible cell marker for studies of gene function in neuronal morphogenesis. Neuron 1999; 22: 451–61.

Hauck B, Gehring WJ, Walldorf U. Functional analysis of an eye specific enhancer of the eyeless gene in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 564–9.

Honda K, Sakaguchi T, Sakai K, et al. Epidermal hyperplasia and papillomatosis in mice with a keratinocyte-restricted deletion of csk. Carcinogenesis. Epub 2007 May 10.

Coppola D. Molecular prognostic markers in pancreatic cancer. Cancer Control 2000; 7: 421–7.

Yezhelyev MV, Koehl G, Guba M, et al. Inhibition of SRC tyrosine kinase as treatment for human pancreatic cancer growing orthotopically in nude mice. Clin Cancer Res 2004; 10: 8028–36.

Sawai H, Okada Y, Kazanjian K, et al. The G691S RET polymorphism increases glial cell line-derived neurotrophic factor-induced pancreatic cancer cell invasion by amplifying mitogen-activated protein kinase signaling. Cancer Res 2005; 65: 11536–44.

Thông tin
Thông tin xuất bản

American Association for Cancer Research (AACR)

Tập 67 Số 21

10278-10285

Thông tin tác giả