Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự liên kết khác biệt của các isoform ApoE ở người với thụ thể insulin liên quan đến tín hiệu insulin bất thường trong mẫu não của bệnh Alzheimer
Tóm tắt
Apolipoprotein E4 (ApoE4) là yếu tố di truyền có nguy cơ cao nhất đối với bệnh Alzheimer (AD) không di truyền, trong đó việc kế thừa isoform này làm tăng nguy cơ phát triển AD theo cách phụ thuộc vào liều gen. Mặc dù cơ chế tác động của ApoE4 đối với sự khởi phát và tiến triển của AD vẫn chưa được biết đến, chúng tôi đã chỉ ra rằng sự biểu hiện của ApoE4, chứ không phải ApoE3, dẫn đến các khuyết tật trong tín hiệu insulin khi có sự hiện diện của amyloid beta (Aβ). Tuy nhiên, những báo cáo này không được thực hiện trên các mẫu lâm sàng mà phản ánh chính xác hơn tình trạng bệnh ở người. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra ảnh hưởng của kiểu gen ApoE trên con đường tín hiệu insulin trong các mẫu não người bình thường và AD. Chúng tôi phát hiện rằng các mục tiêu của con đường tín hiệu insulin đã giảm ở các trường hợp AD, bất kể isoform ApoE nào. Chúng tôi cũng phát hiện sự giảm biểu hiện của tiểu đơn vị GluR1, và sự tăng biểu hiện của tiểu đơn vị NR2B ở các trường hợp AD, không phân biệt isoform ApoE. Cuối cùng, chúng tôi quan sát thấy có nhiều thụ thể insulin (IR) hơn được kết tủa miễn dịch trong các trường hợp bình thường, và nhiều Aβ hơn được kết tủa miễn dịch trong các trường hợp AD. Nhưng, khi so sánh giữa các trường hợp AD, chúng tôi nhận thấy nhiều IR hơn được kết tủa miễn dịch với ApoE3 hơn ApoE4, và nhiều Aβ hơn được kết tủa miễn dịch với ApoE4 hơn ApoE3. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng sự khác biệt trong việc gắn kết IR và tác động đến biểu hiện protein phía dưới của IR có thể ảnh hưởng đến sự khởi phát và tiến triển của AD.
Từ khóa
#Apolipoprotein E #Alzheimer #insulin signaling #amyloid beta #gen ApoETài liệu tham khảo
Bales, K. R., Liu, F., Wu, S., Lin, S., Koger, D., DeLong, C., et al. (2009). Human APOE isoform-dependent effects on brain beta-amyloid levels in PDAPP transgenic mice. Journal of Neuroscience, 29, 6771–6779.
Bales, K. R., Verina, T., Cummins, D. J., Du, Y., Dodel, R. C., Saura, J., et al. (1999). Apolipoprotein E is essential for amyloid deposition in the APP(V717F) transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 96, 15233–15238.
Beffert, U., & Poirier, J. (1998). ApoE associated with lipid has a reduced capacity to inhibit beta-amyloid fibril formation. NeuroReport, 9, 3321–3323.
Bien-Ly, N., Andrews-Zwilling, Y., Xu, Q., Bernardo, A., Wang, C., & Huang, Y. (2011). C-terminal-truncated apolipoprotein (apo) E4 inefficiently clears amyloid-beta (Abeta) and acts in concert with Abeta to elicit neuronal and behavioral deficits in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 108, 4236–4241.
Bien-Ly, N., Gillespie, A. K., Walker, D., Yoon, S. Y., & Huang, Y. (2012). Reducing human apolipoprotein E levels attenuates age-dependent Abeta accumulation in mutant human amyloid precursor protein transgenic mice. Journal of Neuroscience, 32, 4803–4811.
Bomfim, T. R., Forny-Germano, L., Sathler, L. B., Brito-Moreira, J., Houzel, J. C., Decker, H., et al. (2012). An anti-diabetes agent protects the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease—associated Abeta oligomers. The Journal of Clinical Investigation, 122, 1339–1353.
Chan, E. S., Chan, C., Cole, G. M., & Wong, B. S. (2015). Differential interaction of Apolipoprotein-E isoforms with insulin receptors modulates brain insulin signaling in mutant human amyloid precursor protein transgenic mice. Scientific Reports, 5, 13842.
Chan, E. S., Shetty, M. S., Sajikumar, S., Chen, C., Soong, T. W., & Wong, B.-S. (2016). ApoE4 expression accelerates hippocampus-dependent cognitive deficits by enhancing Aβ impairment of insulin signaling in an Alzheimer’s disease mouse model. Scientific Reports, 6, 26119.
Chua, L. M., Lim, M. L., Chong, P. R., Hu, Z. P., Cheung, N. S., & Wong, B. S. (2012). Impaired neuronal insulin signaling precedes A beta(42) accumulation in female A beta PPsw/PS1 Delta E9 Mice. Journal of Alzheimer’s Disease, 29, 783–791.
Cole, G. M., & Frautschy, S. A. (2007). The role of insulin and neurotrophic factor signaling in brain aging and Alzheimer’s disease. Experimental Gerontology, 42, 10–21.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C., Small, G. W., et al. (1993). Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science, 261, 921–923.
Correia, S. C., Santos, R. X., Perry, G., Zhu, X., Moreira, P. I., & Smith, M. A. (2011). Insulin-resistant brain state: The culprit in sporadic Alzheimer’s disease? Ageing Research Reviews, 10, 264–273.
Craft, S., Asthana, S., Cook, D. G., Baker, L. D., Cherrier, M., Purganan, K., et al. (2003). Insulin dose-response effects on memory and plasma amyloid precursor protein in Alzheimer’s disease: Interactions with apolipoprotein E genotype. Psychoneuroendocrinology, 28, 809–822.
Craft, S., Baker, L. D., Montine, T. J., Minoshima, S., Watson, G. S., Claxton, A., et al. (2012). Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: A pilot clinical trial. Archives of Neurology, 69, 29–38.
Craft, S., & Watson, G. S. (2004). Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurology, 3, 169–178.
Cramer, P. E., Cirrito, J. R., Wesson, D. W., Lee, C. Y., Karlo, J. C., Zinn, A. E., et al. (2012). ApoE-directed therapeutics rapidly clear beta-amyloid and reverse deficits in AD mouse models. Science, 335, 1503–1506.
De Felice, F. G., Vieira, M. N., Bomfim, T. R., Decker, H., Velasco, P. T., Lambert, M. P., et al. (2009). Protection of synapses against Alzheimer’s-linked toxins: Insulin signaling prevents the pathogenic binding of Abeta oligomers. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 106, 1971–1976.
de la Monte, S. M. (2009). Insulin resistance and Alzheimer’s disease. BMB Reports, 42, 475–481.
Decker, H., Lo, K. Y., Unger, S. M., Ferreira, S. T., & Silverman, M. A. (2010). Amyloid-beta peptide oligomers disrupt axonal transport through an NMDA receptor-dependent mechanism that is mediated by glycogen synthase kinase 3beta in primary cultured hippocampal neurons. Journal of Neuroscience, 30, 9166–9171.
Frolich, L., Blum-Degen, D., Bernstein, H. G., Engelsberger, S., Humrich, J., Laufer, S., et al. (1998). Brain insulin and insulin receptors in aging and sporadic Alzheimer’s disease. Journal of Neural Transmission, 105, 423–438.
Garai, K., Verghese, P. B., Baban, B., Holtzman, D. M., & Frieden, C. (2014). The binding of apolipoprotein E to oligomers and fibrils of amyloid-beta alters the kinetics of amyloid aggregation. Biochemistry, 53, 6323–6331.
Gual, P., Le Marchand-Brustel, Y., & Tanti, J. F. (2005). Positive and negative regulation of insulin signaling through IRS-1 phosphorylation. Biochimie, 87, 99–109.
Hardingham, G. E., & Bading, H. (2003). The Yin and Yang of NMDA receptor signalling. Trends in Neurosciences, 26, 81–89.
Hayashi, Y., Shi, S. H., Esteban, J. A., Piccini, A., Poncer, J. C., & Malinow, R. (2000). Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: Requirement for GluR1 and PDZ domain interaction. Science, 287, 2262–2267.
Hemmings, B. A., & Restuccia, D. F. (2012). PI3K-PKB/Akt pathway. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4, a011189.
Holscher, C. (2014). First clinical data of the neuroprotective effects of nasal insulin application in patients with Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, 10, S33–S37.
Hoyer, S. (2002). The aging brain. Changes in the neuronal insulin/insulin receptor signal transduction cascade trigger late-onset sporadic Alzheimer disease (SAD). A mini-review. Journal Of Neural Transmission, 109, 991–1002.
Huang, Y., & Mucke, L. (2012). Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies. Cell, 148, 1204–1222.
Huynh, T.-P. V., Liao, F., Francis, C. M., Robinson, G. O., Serrano, J. R., Jiang, H., et al. (2017). Age-dependent effects of apoE reduction using antisense oligonucleotides in a model of β-amyloidosis. Neuron, 96(1013–1023), e1014.
Lacor, P. N., Buniel, M. C., Furlow, P. W., Clemente, A. S., Velasco, P. T., Wood, M., et al. (2007). Abeta oligomer-induced aberrations in synapse composition, shape, and density provide a molecular basis for loss of connectivity in Alzheimer’s disease. Journal of Neuroscience, 27, 796–807.
LaDu, M. J., Falduto, M. T., Manelli, A. M., Reardon, C. A., Getz, G. S., & Frail, D. E. (1994). Isoform-specific binding of apolipoprotein E to beta-amyloid. Journal of Biological Chemistry, 269, 23403–23406.
Lee, C. C., Kuo, Y. M., Huang, C. C., & Hsu, K. S. (2009). Insulin rescues amyloid beta-induced impairment of hippocampal long-term potentiation. Neurobiology of Aging, 30, 377–387.
Li, M., Zhang, D. Q., Wang, X. Z., & Xu, T. J. (2011). NR2B-containing NMDA receptors promote neural progenitor cell proliferation through CaMKIV/CREB pathway. Biochemical and Biophysical Research Communications, 411, 667–672.
Liu, C.-C., Zhao, N., Fu, Y., Wang, N., Linares, C., Tsai, C.-W., et al. (2017). ApoE4 accelerates early seeding of amyloid pathology. Neuron, 96(1024–1032), e1023.
Liu, Z., Zhao, W., Xu, T., Pei, D., & Peng, Y. (2010). Alterations of NMDA receptor subunits NR1, NR2A and NR2B mRNA expression and their relationship to apoptosis following transient forebrain ischemia. Brain Research, 1361, 133–139.
Mahley, R. W., & Huang, Y. (2012). Apolipoprotein e sets the stage: Response to injury triggers neuropathology. Neuron, 76, 871–885.
Malinow, R., & Malenka, R. C. (2002). AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annual Review of Neuroscience, 25, 103–126.
Manning, B. D., & Cantley, L. C. (2007). AKT/PKB signaling: Navigating downstream. Cell, 129, 1261–1274.
Myers, M. G., Jr., Grammer, T. C., Wang, L. M., Sun, X. J., Pierce, J. H., Blenis, J., et al. (1994). Insulin receptor substrate-1 mediates phosphatidylinositol 3′-kinase and p70S6k signaling during insulin, insulin-like growth factor-1, and interleukin-4 stimulation. Journal of Biological Chemistry, 269, 28783–28789.
Nistico, R., Cavallucci, V., Piccinin, S., Macri, S., Pignatelli, M., Mehdawy, B., et al. (2012). Insulin receptor beta-subunit haploinsufficiency impairs hippocampal late-phase LTP and recognition memory. Neuromolecular Medicine, 14, 262–269.
Ong, Q. R., Chan, E. S., Lim, M. L., Cole, G. M., & Wong, B. S. (2014). Reduced phosphorylation of brain insulin receptor substrate and Akt proteins in apolipoprotein-E4 targeted replacement mice. Sci Rep, 4, 3754.
Palop, J. J., & Mucke, L. (2010). Amyloid-beta-induced neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease: From synapses toward neural networks. Nature Neuroscience, 13, 812–818.
Roselli, F., Tirard, M., Lu, J., Hutzler, P., Lamberti, P., Livrea, P., et al. (2005). Soluble beta-amyloid1-40 induces NMDA-dependent degradation of postsynaptic density-95 at glutamatergic synapses. Journal of Neuroscience, 25, 11061–11070.
Sanan, D. A., Weisgraber, K. H., Russell, S. J., Mahley, R. W., Huang, D., Saunders, A., et al. (1994). Apolipoprotein E associates with beta amyloid peptide of Alzheimer’s disease to form novel monofibrils. Isoform apoE4 associates more efficiently than apoE3. The Journal of Clinical Investigation, 94, 860–869.
Selkoe, D. J. (2011). Alzheimer’s disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3, 7.
Tai, L. M., Bilousova, T., Jungbauer, L., Roeske, S. K., Youmans, K. L., Yu, C., et al. (2013). Levels of soluble apolipoprotein E/amyloid-beta (Abeta) complex are reduced and oligomeric Abeta increased with APOE4 and Alzheimer disease in a transgenic mouse model and human samples. Journal of Biological Chemistry, 288, 5914–5926.
Tai, L. M., Koster, K. P., Luo, J., Lee, S. H., Wang, Y. T., Collins, N. C., et al. (2014). Amyloid-beta pathology and APOE genotype modulate retinoid X receptor agonist activity in vivo. Journal of Biological Chemistry, 289, 30538–30555.
Talbot, K., Wang, H. Y., Kazi, H., Han, L. Y., Bakshi, K. P., Stucky, A., et al. (2012). Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. Journal of Clinical Investigation, 122, 1316–1338.
Townsend, M., Mehta, T., & Selkoe, D. J. (2007). Soluble Abeta inhibits specific signal transduction cascades common to the insulin receptor pathway. Journal of Biological Chemistry, 282, 33305–33312.
Verdier, Y., Zarandi, M., & Penke, B. (2004). Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane: binding sites and implications for Alzheimer’s disease. Journal of Peptide Science, 10, 229–248.
Verghese, P. B., Castellano, J. M., & Holtzman, D. M. (2011). Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease and other neurological disorders. Lancet Neurology, 10, 241–252.
Xie, L., Helmerhorst, E., Taddei, K., Plewright, B., Van Bronswijk, W., & Martins, R. (2002). Alzheimer’s beta-amyloid peptides compete for insulin binding to the insulin receptor. The Journal of Neuroscience, 22, RC221.
Zhao, W. Q., & Alkon, D. L. (2001). Role of insulin and insulin receptor in learning and memory. Molecular and Cellular Endocrinology, 177, 125–134.
Zhao, W. Q., De Felice, F. G., Fernandez, S., Chen, H., Lambert, M. P., Quon, M. J., et al. (2008). Amyloid beta oligomers induce impairment of neuronal insulin receptors. The FASEB Journal, 22, 246–260.
Zhao, N., Liu, C.-C., Van Ingelgom, A. J., Martens, Y. A., Linares, C., Knight, J. A., et al. (2017). Apolipoprotein E4 impairs neuronal insulin signaling by trapping insulin receptor in the endosomes. Neuron, 96(115–129), e115.
Zhao, L., Teter, B., Morihara, T., Lim, G. P., Ambegaokar, S. S., Ubeda, O. J., et al. (2004). Insulin-degrading enzyme as a downstream target of insulin receptor signaling cascade: Implications for Alzheimer’s disease intervention. Journal of Neuroscience, 24, 11120–11126.