Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Hành động gây tiểu đường của các hợp chất giống alloxan: Ảnh hưởng của dehydrouramil hydrate hydrochloride lên các tiểu đảo langerhans được tách ra từ chuột
Tóm tắt
Hydrochloride dehydrouramil hydrate (DHU) là một dẫn xuất của alloxan, giữ lại hoạt tính gây tiểu đường in vivo của alloxan nhưng, ngược lại với alloxan, chúng ổn định trong môi trường nước ở pH sinh lý. Sử dụng các tiểu đảo Langerhans của chuột, chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng cấp tính của DHU đối với chức năng tế bào B. Sự tiết insulin được kích thích bởi glucose đã bị DHU ức chế rõ rệt, nồng độ của DHU cho ức chế 50% (I50) là 1 mmol/l; nồng độ này giảm xuống 0.5 mmol/l khi các tiểu đảo được tiếp xúc với DHU trong 5 phút trước khi tăng nồng độ glucose. Nguyên nhân của sự thay đổi này có vẻ là do tác dụng bảo vệ của glucose, vì sự có mặt của 3-0-methylglucose trong quá trình tiền ấp với DHU cũng làm giảm sự ức chế tiếp theo của sự tiết insulin được kích thích bởi glucose. Tác động ức chế của việc tiếp xúc với DHU trong 5 phút đối với sự tiết insulin kích thích bởi glucose tiếp diễn suốt khoảng thời gian 120 phút tiếp theo mà không có DHU. DHU cũng ức chế sự tiết insulin được kích thích bởi mannose (20 mmol/l) hoặc bởi 2-ketoisocaproate (20 mmol/l) với I50 lần lượt là 1 và 0.5 mmol/l. Nồng độ DHU lên tới 1 mmol/l không có tác động đáng kể đến quá trình oxy hóa glucose hoặc hàm lượng ATP của tiểu đảo; 5 mmol/l DHU không ảnh hưởng đến tốc độ oxy hóa glucose, nhưng làm giảm hàm lượng ATP xuống 30% mà không cần tiền ấp và giảm 60% trong các tiểu đảo đã được tiền ấp trong 5 phút với DHU trước khi thêm glucose. Tác động ức chế của DHU cũng được tìm thấy trên tỷ lệ tích hợp [3H]-leucine vào insulin cộng proinsulin và vào tổng protein của tiểu đảo; tuy nhiên, các tham số này ít nhạy cảm với DHU hơn so với tiết insulin. Những tác động này của DHU tương tự như của alloxan. Những dữ liệu này cho thấy DHU là một công cụ mới quan trọng để nghiên cứu cơ chế hành động của các chất gây độc tế bào B; ngoài ra, việc DHU là một chuyển hóa tiềm năng của axit uric có thể có liên quan đến nguyên nhân gây ra bệnh tiểu đường.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Dunn JS, Sheehan HL, McLetchie NGB (1943) Necrosis of islets of Langerhans produced experimentally. Lancet 1: 484–487
Cooperstein SJ, Watkins D (1981) Action of toxic drugs on islet cells. In: Cooperstein SJ, Watkins D (eds) The islets of Langerhans. Biochemistry, physiology and pathology. Academic Press, New York, pp 387–425
Poje M, Rocic B (1979) A reinvestigation of alloxan-like compounds derived from uric acid. Tetrahedron Letts 49: 4781–4782
Poje M, Rocic B, Skrabalo Z (1980) β-Cytotoxic action of alloxan and alloxan-like compounds derived from uric acid. Diabet Croat 9: 145–166
Poje M, Rocic B, Sikirica M, Vickovic L, Bruvo M (1983) Oxidation of uric acid. 4. Synthesis, structure and diabetogenic activity of 2,4,6(1H,3H)-pyrimidinetrione-5-iminium salts and their alloxan-like covalent adducts. J Med Chem 26: 861–865
Coll-Garcia E, Gill JR (1969) Insulin release by isolated pancreatic islets of the mouse incubated in vitro. Diabetologia 5: 61–66
Krebs HA, Henseleit K (1932) Untersuchungen über die Harnstoffbildung im Tierkörper. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem 210: 33–62
Ashcroft SJH, Crossley JR (1975) The effects of glucose, N-acetylglucosamine, glyceraldehyde and other sugars on insulin release in vivo. Diabetologia 11: 279–284
Ashcroft SJH, Crossley JR, Crossley PC (1975) The effect of N-acylglucosamines on the biosynthesis and secretion of insulin in rat pancreatic islets. Biochem J 154: 701–707
Ashcroft SJH, Weerasinghe LCC, Randle PJ (1973) Interrelationships of islet metabolism, adenosine triphosphate content and insulin release. Biochem J 132: 223–231
Ashcroft SJH, Hedeskov CJ, Randle PJ (1970) Glucose metabolism in mouse pancreatic islets. Biochem J 118: 143–154
Watkins D, Cooperstein SJ, Fiel S (1979) Studies on the selectivity of alloxan for the β-cells of the islets of Langerhans: effect of pH on the in vitro action of alloxan. J Pharm Exp Therap 208: 184–189
Heikkila RE, Winston B, Cohen G, Barden H (1976) Alloxan-induced diabetes: evidence for hydroxyl radical as a cytotoxic intermediate. Biochem Pharmacol 25: 1085–1092
Grankvist K, Marlund S, Sehlin J, Taljedal I-B (1979) Superoxide dismutase, catalase and scavengers of hydroxyl radicals protect against the toxic action of alloxan on pancreatic islet cells in vitro. Biochem J 182: 17–25
Taljedal I-B (1981) On insulin secretion. Diabetologia 21: 1–17