Phát triển mô hình tế bào để nghiên cứu tín hiệu CCR8 trong tế bào T điều hòa xâm nhập khối u

Libao Liu1, Laurie Rangan2, Nathan Vanalken1, Qianqian Kong1, Susan Schlenner2, Steven De Jonghe1, Dominique Schols1, Tom Van Loy1
1Laboratory of Virology and Chemotherapy, Department of Microbiology, Immunology and Transplantation, Rega Institute for Medical Research, KU Leuven, B-3000, Leuven, Belgium
2Laboratory of Adaptive Immunology, Department of Microbiology, Immunology and Transplantation, KU Leuven, B-3000, Leuven, Belgium

Tóm tắt

Tóm tắtReceptor chemokine CC của con người 8 (CCR8) được biểu hiện đặc hiệu trên các tế bào T điều hòa xâm nhập khối u (TITRs) và là một mục tiêu thuốc hứa hẹn trong liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư. Tuy nhiên, vai trò của tín hiệu CCR8 trong sinh học TITR và hiệu quả của các đối kháng tử phân tử nhỏ CCR8 như liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu TITR vẫn là chủ đề của tranh luận đang diễn ra. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tạo ra một mô hình tế bào TITR mới bằng cách nuôi cấy các tế bào T điều hòa lấy từ tế bào đơn nhân máu ngoại vi trong môi trường chứa dịch điều kiện tế bào khối u, tác nhân kích hoạt CD3/CD28, interleukin-2 và 1α,25-dihydroxyvitamin D3. Mô hình tế bào này (được gọi là giả TITR) biểu hiện một cách mạnh mẽ và ổn định một loạt các phân tử dấu hiệu TITR, bao gồm CCR8, FOXP3, CD30, CD39, CD134, CD137, TIGIT và Tim-3. Hơn nữa, giả TITR thể hiện hoạt tính ức chế miễn dịch mạnh mẽ trong điều kiện in vitro. Để làm sáng tỏ vai trò chức năng của CCR8 trong giả TITR, một thử nghiệm hóa không đã được thực hiện, cho thấy sự di chuyển mạnh mẽ và đặc hiệu CCR8 về phía CCL1, kích thích hóa học tự nhiên của CCR8. Tuy nhiên, việc kích thích (bằng CCL1) hoặc chặn (bằng đối kháng tử phân tử nhỏ NS-15) tín hiệu CCR8 không ảnh hưởng đến hoạt động ức chế miễn dịch, sự phát triển và sự sống sót của các giả TITR. Tóm lại, công trình của chúng tôi cung cấp một phương pháp để tạo ra các giả TITR trong điều kiện in vitro, có thể được sử dụng để nghiên cứu sinh học TITR và đánh giá các ứng viên thuốc nhắm mục tiêu TITR. Hơn nữa, các phát hiện của chúng tôi gợi ý rằng tín hiệu CCR8 chủ yếu điều chỉnh sự di chuyển của những tế bào này.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Plitas G, Konopacki C, Wu K et al (2016) Regulatory T cells exhibit distinct features in human breast cancer. Immunity 45(5):1122–1134

De Simone M, Arrigoni A, Rossetti G et al (2016) Transcriptional landscape of human tissue lymphocytes unveils uniqueness of tumor-infiltrating T regulatory cells. Immunity 45(5):1135–1147

Van Damme H, Dombrecht B, Kiss M et al (2021) Therapeutic depletion of CCR8+ tumor-infiltrating regulatory T cells elicits antitumor immunity and synergizes with anti-PD-1 therapy. J Immunother Cancer 9(2):e001749

Campbell JR, McDonald BR, Mesko PB et al (2021) Fc-optimized anti-CCR8 antibody depletes regulatory T cells in human tumor models. Cancer Res 81(11):2983–2994

Kidani Y, Nogami W, Yasumizu Y et al (2022) CCR8-targeted specific depletion of clonally expanded Treg cells in tumor tissues evokes potent tumor immunity with long-lasting memory. Proc Natl Acad Sci USA 119(7):e2114282119

Weaver JD, Stack EC, Buggé JA et al (2022) Differential expression of CCR8 in tumors versus normal tissue allows specific depletion of tumor-infiltrating T regulatory cells by GS-1811, a novel Fc-optimized anti-CCR8 antibody. Oncoimmunology 11(1):2141007

Whiteside SK, Grant FM, Gyori DS et al (2021) CCR8 marks highly suppressive Treg cells within tumours but is dispensable for their accumulation and suppressive function. Immunology 163(4):512–520

Wu Y, Xi J, Li Y et al (2023) Discovery of a potent and selective CCR8 small molecular antagonist IPG7236 for the treatment of cancer. J Med Chem 66(7):4548–4564

Zhang Z, Wang G, Shao X et al (2023) A novel prognostic biomarker CCR8 for gastric cancer and anti-CCR8 blockade attenuate the immunosuppressive capacity of Tregs In Vitro. Cancer Biother Radiopharm. https://doi.org/10.1089/cbr.2022.0095

Liu L, Doijen J, D’huys T et al (2021) Biological characterization of ligands targeting the human CC chemokine receptor 8 (CCR8) reveals the biased signaling properties of small molecule agonists. Biochem Pharmacol 188:114565

Putnam AL, Brusko TM, Lee MR et al (2009) Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes 58(3):652–662

Revenko A, Carnevalli LS, Sinclair C et al (2022) Direct targeting of FOXP3 in Tregs with AZD8701, a novel antisense oligonucleotide to relieve immunosuppression in cancer. J Immunother Cancer 10(4):e003892

Zorn E, Nelson EA, Mohseni M et al (2006) IL-2 regulates FOXP3 expression in human CD4+CD25+ regulatory T cells through a STAT-dependent mechanism and induces the expansion of these cells in vivo. Blood 108(5):1571–1579

McCully ML, Collins PJ, Hughes TR et al (2015) Skin metabolites define a new paradigm in the localization of skin tropic memory T Cells. J Immunol 195(1):96–104

Fraga M, Yáñez M, Sherman M et al (2021) Immunomodulation of T helper cells by tumor microenvironment in oral cancer is associated with CCR8 expression and rapid membrane vitamin D signaling pathway. Front Immunol. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.643298

Mijnheer G, Lutter L, Mokry M et al (2021) Conserved human effector Treg cell transcriptomic and epigenetic signature in arthritic joint inflammation. Nat Commun 12(1):2710

Magnuson AM, Kiner E, Ergun A et al (2018) Identification and validation of a tumor-infiltrating Treg transcriptional signature conserved across species and tumor types. Proc Natl Acad Sci 115(45):E10672–E10681

Miller MD, Hata S, De Waal MR et al (1989) A novel polypeptide secreted by activated human T lymphocytes. J Immunol (Baltim Md 1950) 143(9):2907–2916

Jenkins TJ, Guan B, Dai M et al (2007) Design, synthesis, and evaluation of naphthalene-sulfonamide antagonists of human CCR8. J Med Chem 50(3):566–584

Sarkar T, Dhar S, Chakraborty D et al (2022) FOXP3/HAT1 axis controls treg infiltration in the tumor microenvironment by inducing CCR4 expression in breast cancer. Front Immunol. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.740588

Wang L, Simons DL, Lu X et al (2019) Connecting blood and intratumoral Treg cell activity in predicting future relapse in breast cancer. Nat Immunol 20(9):1220–1230

Sugiyama D, Nishikawa H, Maeda Y et al (2013) Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-type FoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans. Proc Natl Acad Sci 110(44):17945–17950

Barsheshet Y, Wildbaum G, Levy E et al (2017) CCR8+FOXp3+ Treg cells as master drivers of immune regulation. Proc Natl Acad Sci 114(23):6086–6091

Knipfer L, Schulz-Kuhnt A, Kindermann M et al (2019) A CCL1/CCR8-dependent feed-forward mechanism drives ILC2 functions in type 2–mediated inflammation. J Exp Med 216(12):2763–2777

Giustiniani J, Dobos G, Moins-Teisserenc H et al (2022) CCR8 is a new therapeutic target in cutaneous T-cell lymphomas. Blood Adv 6(11):3507–3512

Louahed J, Struyf S, Demoulin JB et al (2003) CCR8-dependent activation of the RAS/MAPK pathway mediates anti-apoptotic activity of I-309/ CCL1 and vMIP-I. Eur J Immunol 33(2):494–501

Coghill JM, Fowler KA, West ML et al (2013) CC chemokine receptor 8 potentiates donor Treg survival and is critical for the prevention of murine graft-versus-host disease. Blood 122(5):825–836

Spinetti G, Bernardini G, Camarda G et al (2003) The chemokine receptor CCR8 mediates rescue from dexamethasone-induced apoptosis via an ERK-dependent pathway. J Leukoc Biol 73(1):201–207

Cao M, Cabrera R, Xu Y et al (2007) Hepatocellular carcinoma cell supernatants increase expansion and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Lab Invest 87(6):582–590

Finetti F, Travelli C, Ercoli J et al (2020) Prostaglandin E2 and cancer: insight into tumor progression and immunity. Biology 9(12):434

Takahashi T, Kuniyasu Y, Toda M et al (1998) Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic/suppressive state. Int Immunol 10(12):1969–1980

de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H et al (2004) Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol 34(9):2480–2488

Moon BI, Kim TH, Seoh JY (2015) Functional modulation of regulatory T cells by IL-2. PLoS One 10(11):e0141864

Kohli K, Pillarisetty VG, Kim TS (2022) Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors. Cancer Gene Ther 29(1):10–21

Anz D, Rapp M, Eiber S et al (2015) Suppression of intratumoral CCL22 by type I interferon inhibits migration of regulatory T cells and blocks cancer progression. Cancer Res 75(21):4483–4493

Wiedemann GM, Knott MML, Vetter VK, et al. (2016) Cancer cell-derived IL-1α induces CCL22 and the recruitment of regulatory T cells. Oncoimmunology [Internet]. [cited 2023 Oct 20];5(9). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5048775/