Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phát triển mô hình dược động học quần thể cho axit Atorvastatin và metabolite lactone của nó
Tóm tắt
Axit atorvastatin, một chất ức chế HMG-CoA reductase (thuộc nhóm statin), được cho là có độc tính đối với cơ. Mục tiêu của chúng tôi là phát triển một mô hình dược động học quần thể cho axit atorvastatin và metabolite lactone của nó và xác định các đặc điểm của bệnh nhân có khả năng dự đoán sự biến thiên trong các tham số dược động học của thuốc gốc và metabolite lactone của nó. Hai mươi sáu đối tượng, trong đó có 13 người đã trải qua myopathy do atorvastatin, đã nhận atorvastatin 10mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày. Mẫu huyết tương được thu thập vào ngày thứ 7 tại thời điểm 0 giờ (trước liều) và 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 7, 9, 12, 22 và 24 giờ sau liều được phân tích cho cả axit atorvastatin và atorvastatin lactone, sử dụng phương pháp sắc ký lỏng với khối phổ ghép nối đã được xác nhận, và dữ liệu được mô hình hóa bằng phần mềm mô hình hóa hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến (NONMEM®). Ảnh hưởng của các đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân, chỉ số sinh hóa và dược gen được đánh giá. Kiểm tra xác nhận mô hình cuối cùng đã được thực hiện bằng cách sử dụng biểu đồ dự đoán trực quan. Dược động học của axit atorvastatin và atorvastatin lactone được mô tả tốt nhất bởi mô hình hai và một buồng tương ứng. Các tham số dược động học chính của axit atorvastatin (trung bình [lỗi chuẩn tương đối RSE]) cho một đối tượng có giá trị đồng biến trung bình là hằng số hấp thu bậc nhất (3.5 h−1 cố định); độ thanh thải đường uống (504 L/h [29%]); thể tích rõ ràng của buồng trung tâm (3250 L [16.5%]); và thể tích rõ ràng của buồng ngoại vi (2170 L [9.3%]). Các tham số dược động học chính của atorvastatin lactone (trung bình [RSE]) là độ thanh thải rõ ràng đối với axit atorvastatin (24 L/h [154%]); độ thanh thải toàn thân rõ ràng (116 L/h [9.5%]); và thể tích phân phối rõ ràng (137 L [33.7%]). Giá trị của aspartate transaminase được xác định là một đồng biến đáng kể cho thể tích rõ ràng của buồng trung tâm cho axit atorvastatin và cho độ thanh thải toàn thân rõ ràng của atorvastatin lactone, cho thấy tầm quan trọng của chức năng gan trong dược động học của atorvastatin. Các biểu đồ dự đoán trực quan cho thấy mô hình mô tả đầy đủ dược động học của cả hai loài. Một mô hình dược động học quần thể đã được phát triển và xác nhận để mô tả dữ liệu nồng độ-thời gian của axit atorvastatin và metabolite lactone của nó. Mô hình này có thể hữu ích cho việc cá thể hóa liều atorvastatin hoặc phân tích dữ liệu thưa.
Từ khóa
#dược động học quần thể #atorvastatin #metabolite lactone #mô hình NONMEM #myopathy do atorvastatinTài liệu tham khảo
Goldstein JL, Hazzard WR, Schrott HG, et al. Hyperlipidemia in coronary heart disease: I. Lipid levels in 500 survivors of myocardial infarction. J Clin Invest 1973 Jul; 52(7): 1533–43
Lea AP, McTavish D. Atorvastatin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias. Drugs 1997; 53(5): 828–47
Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2008; 39(12): 3297–302
Bakker-Arkema RG, Best J, Fayyad R, et al. A brief review paper of the efficacy and safety of atorvastatin in early clinical trials. Atherosclerosis 1997; 131(1): 17–23
Stancu C, Sima A. Statins: mechanism of action and effects. J Cell Mol Med 2001; 5(4): 378–87
Yonemura A, Momiyama Y, Fayad ZA, et al. Effect of lipid-lowering therapy with atorvastatin on atherosclerotic aortic plaques: a 2-year follow-up by noninvasive MRI. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16(2): 222–8
Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA 2003 Apr 2; 289(13): 1681–90
Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004; 292(21): 2585–90
Omar MA, Wilson JP, Cox TS. Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors. Ann Pharmacother 2001; 35(9): 1096–107
Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 2002; 36(2): 288–95
Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet 2003; 42(13): 1141–60
Wu X, Whitfield LR, Stewart BH. Atorvastatin transport in the Caco-2 cell model: contributions of P-glycoprotein and the proton-monocarboxylic acid co-transporter. Pharm Res 2000; 17(2): 209–15
Gibson DM, Stern R, Abel RB. Absolute bioavailability ofatorvastatin in man [abstract]. Pharm Res 1997; 14: S253
Jacobsen W, Kuhn B, Soldner A, et al. Lactonization is the critical first step in the disposition of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor atorvastatin. Drug Metab Dispos 2000; 28(11): 1369–78
Kearney AS, Crawford LF, Mehta SC, et al. The interconversion kinetics, equilibrium, and solubilities of the lactone and hydroxyacid forms of the HMG-CoA reductase inhibitor, CI-981. Pharm Res 1993; 10(10): 1461–5
Prueksaritanont T, Subramanian R, Fang X, et al. Glucuronidation of statins in animals and humans: a novel mechanism of statin lactonization. Drug Metab Dispos 2002; 30(5): 505–12
Prueksaritanont T, Ma B, Fang X, et al. Beta-oxidation of simvastatin in mouse liver preparations. Drug Metab Dispos 2001; 29(10): 1251–5
Billecke S, Draganov D, Counsell R, et al. Human serum paraoxonase (PON1) isozymes Q andR hydrolyze lactones and cyclic carbonate esters. Drug Metab Dispos 2000; 28(11): 1335–42
Hermann M, Bogsrud MP, Molden E, et al. Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; 79(6): 532–9
Skottheim IB, Gedde-Dahl A, Hejazifar S, et al. Statin induced myotoxicity: the lactone forms are more potent than the acid forms in human skeletal muscle cells in vitro. Eur J Pharm Sci 2008; 33(4–5): 317–25
Chen C, Mireles RJ, Campbell SD, et al. Differential interaction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors with ABCB1, ABCC2, and OATP1B1. Drug Metab Dispos 2005; 33(4): 537–46
Lau YY, Huang Y, Frassetto L, et al. effect of OATP1B transporter inhibition on the pharmacokinetics of atorvastatin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2007; 81(2): 194–204
Lau YY, Okochi H, Huang Y, et al. Multiple transporters affect the disposition of atorvastatin and its two active hydroxy metabolites: application of in vitro and ex situ systems. J Pharmacol Exp Ther 2006; 316(2): 762–71
Link E, Parish S, Armitage J, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy: a genomewide study. N Engl J Med 2008; 359(8): 789–99
Riedmaier S, Klein K, Hofmann U, et al. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) polymorphisms affect atorvastatin lactonization in vitro and in vivo. Clin Pharmacol Ther 2010 Jan; 87(1): 65–73
Keskitalo JE, Zolk O, Fromm MF, et al. ABCG2 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2009; 86(2): 197–203
Stern RH, Yang BB, Horton M, et al. Renal dysfunction does not alter the pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction of atorvastatin. J Clin Pharmacol 1997; 37(9): 816–9
Schwartz JB, Verotta D. Population analyses of atorvastatin clearance in patients living in the community and in nursing homes. Clin Pharmacol Ther 2009; 86(5): 497–502
Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, et al. Reduction of LDL cholesterol by 25%to60%inpatients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15(5): 678–82
Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hyper-triglyceridemia. JAMA 1996; 275(2): 128–33
Gibson DM, Bron NJ, Richens A, et al. Effect of age and gender on pharm-acokinetics of atorvastatin in humans. J Clin Pharmacol 1996; 36(3): 242–6
Backman JT, Luurila H, Neuvonen M, et al. Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(2): 154–67
Hermann M, Christensen H, Reubsaet JL. Determination of atorvastatin and metabolites in human plasma with solid-phase extraction followed by LC-tandem MS. Anal Bioanal Chem 2005; 382(5): 1242–9
Bonate PL. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling and simulation. New York: Springer, 2006
Holford NH. A size standard for pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1996; 30(5): 329–32
Anderson BJ, McKee AD, Holford NH. Size, myths and the clinical pharmaco-kinetics of analgesia in paediatric patients. Clin Pharmacokinet 1997; 33(5): 313–27
Hermann M, Asberg A, Christensen H, et al. Substantially elevated levels of atorvastatin and metabolites in cyclosporine-treated renal transplant recipients. Clin Pharmacol Ther 2004; 76(4): 388–91