Phát triển và diễn giải mô hình QSAR cho độc tính in vitro của ung thư vú (MCF-7) đối với các hợp chất 2-phenylacrylonitriles

Journal of Computer-Aided Molecular Design - Tập 35 - Trang 613-628 - 2021
David T. Stanton1, Jennifer R. Baker2, Adam McCluskey2, Stefan Paula3
1Belchertown, USA
2Chemistry, School of Environmental & Life Sciences, The University of Newcastle, University Drive, Callaghan, Australia
3Department of Chemistry, Tschannen Science Center, California State University at Sacramento, Sacramento, USA

Tóm tắt

Thụ thể Arylhydrocarbon (AhR), một thành viên của gia đình yếu tố phiên mã Per-ARNT-SIM, đã được xem như một mục tiêu tiềm năng mới để điều trị cho những người mắc bệnh ung thư vú. Một loạt hợp chất 2-phenylacrylonitriles nhắm mục tiêu vào AhR đã được phát triển, cho thấy hoạt tính hứa hẹn và có tính chọn lọc đối với các dòng tế bào ung thư đồng thời tránh ảnh hưởng đến các tế bào bình thường không bị ung thư. Phương pháp mô hình hóa mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính định lượng (QSAR) đã được thực hiện nhằm tạo ra một mô hình dự đoán cho độc tính để hỗ trợ các hoạt động tổng hợp đang diễn ra và cung cấp thông tin quan trọng về cấu trúc-hoạt tính cho việc thiết kế cấu trúc mới. Công việc gần đây mà chúng tôi thực hiện đã xác định một số hợp chất có giá trị độc tính giả dương trong thử nghiệm MTT tiêu chuẩn. Công trình này mô tả một mô hình chất lượng tốt không chỉ dự đoán hoạt tính của các hợp chất trong dòng tế bào ung thư vú MCF-7, mà còn có khả năng nhận diện các cấu trúc gây ra giá trị giả dương trong thử nghiệm MTT bằng cách xác định các hợp chất có hành vi sinh học khác biệt. Công việc này không chỉ cho phép thiết kế hoạt tính độc tính ung thư vú tương lai in vitro, mà còn giúp tránh việc tổng hợp các hợp chất có khả năng dẫn đến hành vi độc tính bất thường, từ đó nâng cao đáng kể thiết kế của các hợp chất này.

Từ khóa

#AhR #QSAR #ung thư vú #độc tính in vitro #2-phenylacrylonitriles #MCF-7

Tài liệu tham khảo

Krohe M, Hao Y, Lamourex RE, Galipeau N, Globe D, Foley C, Mazar I, Solomon J, Shields AL (2016) Patient-reported outcomes in metastatic breast cancer: a review of industry—sponsored clinical trials. Breast Cancer Basic Clin Res 10:93–102 Greenwalt I, Zaza N, Das S, Li BD (2019) Precision medicine and targeted therapies in breast cancer. Surg Oncol Clin N Am 29:51–62 Tang Y, Wang Y, Kiani MF, Wang B (2016) Classification, treatment strategy, and associated drug resistance in breast cancer. Clin Breast Cancer 16:335–343 Fares J, Kanojia D, Cordero A, Rashidi A, Miska J, Schwartz CW, Savchuk S, Ahmed AU, Balyasnikova IV, Cristofanilli M, Gradishar WJ, Lesniak MS (2019) Current state of clinical trials in breast cancer brain metastases. Neuro Oncol Pract 6:392–401 Nedeljković M, Damjanović A (2019) Mechanisms of chemotherapy resistance in triple-negative breast cancer: how we can rise to the challenge. Cells 8:957 Baker JR, Gilbert J, Paula S, Zhu X, Sakoff JA, McCluskey A (2018) Dichlorophenylacrylonitriles as AhR ligands that display selective breast cancer cytotoxicity in vitro. ChemMedChem 14:1447–1458 Powell JB, Goode GD, Eltom SE (2014) The aryl hydrocarbon receptor: a target for breast cancer therapy. J Cancer Ther 4:1177–1186 Baker JR, Sakoff JA, McCluskey A (2020) The arylhydrocarbon receptor (AhR) as a breast cancer drug target. Med Res Rev 40:972–1001 Okey AB, Bondy GP, Mason ME, Nebert DW, Forster-Gibson CJ, Muncan J, Dufresne MJ (1980) Temperature-dependent cytosol-to-nucleus translocation of the Ah receptor for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in continuous cell culture lines. J Biol Chem 255:11415–11422 Stockinger B, Di Meglio P, Gialitakis M, Duarte JH (2014) The aryl hydrocarbon receptor: multitasking in the immune system. Annu Rev Immunol 32:403–432 Denison MS, Nagy SR (2003) Activation of the aryl hydrocarbon receptor by structurally diverse exogenous and endogenous chemicals. Annu Rev Pharmacol Toxicol 43:309–334 Tarnow P, Tralau T, Luch A (2019) Chemical activation of estrogen and arylhydrocarbon receptor signalling pathways and their interaction in toxicology and metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol 15:219–229 Turski WA, Wnorowski A, Turski AN, Turski CA, Turski L (2020) AhR and IDO1 in pathogenesis of Covid-19 and the “Systemic AhR Activation Syndrome:” a translational review and therapeutic perspectives. Restor Neurol Neurosci 38:343–354 Wilkinson IVL, Perkins KJ, Dugdale H, Moir L, Vuorinen A, Chatzopoulou M, Squire SE, Monecke S, Lomov A, Geese M, Charles PD, Burch P, Tinsley JM, Wynne GM, Davies SG, Wilson FX, Rastinejad F, Mohammed S, Davies KE, Russell AJ (2020) Chemical proteomics and phenotypic profiling identifies the aryl hydrocarbon receptor as a molecular target of utrophin modulator ezutromid. Angew Chem Int Ed 59:2420–2428 Gilbert J, De Iuliis GN, Tarleton M, McCluskey A, Sakoff JA (2018) (Z)-2-(3,4-Dichlorophenyl)-3-(1H-Pyrrol-2-yl)acrylonitrile exhibits selective antitumour activity in breast cancer cell lines via the Aryl hydrocarbon Receptor pathway. Mol Pharmacol 93:168–177 Gilbert J, De Iuliis GN, McCluskey A, Sakoff JA (2020) A novel naphthalimide that selectively targets breast cancer via the arylhydrocarbon receptor pathway. Sci Rep 10:13978 Baker JR, Pollard BL, Lin AJS, Gilbert S, Paula S, Zhu X, Sakoff JA, McCluskey A (2021) Modelling and phenotypic screening of NAP-6 and 10-Cl-BBQ AhR ligands displaying selective breast cancer cytotoxicity in vitro. ChemMedChem (In press). https://doi.org/10.1002/cmdc.202000721 Paula S, Baker JR, Zhu X, McCluskey A (2019) Binding of chlorinated phenylacrylonitriles to the aryl hydrocarbon receptor: computational docking and molecular dynamics simulations. In: Stefaniu A (ed) Molecular docking and molecular dynamics. Rijeka, Intech Tarleton M, Gilbert J, Robertson MJ, McCluskey A, Sakoff JA (2011) Library synthesis and cytotoxicity of a family of 2-phenylacrylonitriles and discovery of an estrogen dependent cancer lead compound. Med Chem Commun 2:31–37 Skehan P, Storeng R, Scudiero D, Monks A, McMahon J, Vistica D, Warren JT, Bokesch H, Kenney S, Boyd MR (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J Natl Cancer Inst 82:1107–1112 Baker JR, Russell CC, Gilbert J, Sakoff JA, McCluskey A (2020) Amino alcohol acrylonitriles as activators of the aryl hydrocarbon receptor pathway, an unexpected MTT phenotypic screening outcome. ChemMedChem 15:490–505 Tarleton M, Gilbert J, Sakoff JA, McCluskey A (2012) Cytotoxic 2-phenylacrylnitriles, the importance of the cyanide moiety and discovery of potent broad spectrum cytotoxic agents. Eur J Med Chem 57:65–73 Tarleton M, Dyson L, Gilbert J, Sakoff JA, McCluskey A (2013) Focused library development of 2-phenylacrylamides as broad spectrum cytotoxic agents. Bioorgan Med Chem 21:333–347 Al Otaibi A, Gordon CP, Gilbert J, Sakoff JA, McCluskey A (2014) The influence of ionic liquids on the Knoevenagel condensation of 1H-pyrrole-2-carbaldehyde with phenyl acetonitriles-cytotoxic 3-substituted-(1H-pyrrol-2-yl)acrylonitriles. RSC Adv. https://doi.org/10.1039/c3ra47418f Kier LB, Hall LH (1986) Molecular connectivity in structure-activity analysis. Research Studies Press, Letchworth Kier LB, Hall LH (1999) Molecular structure description. The electrotopological state. Academic Press, San Diego Stanton DT (2008) On the importance of topological descriptors in understanding structure-property relationships. J Comput Aided Mol Des 22:441–460 Sutter JM, Jurs PC (1995) Selection of molecular descriptors for quantitative structure-activity relationships. Data Handl Sci Tech 15:111–132 Luke BT (1996). In: Devillers J (ed) Genetic algorithms in molecular modeling. Academic Press, New York, pp 35–66 Kutner MH, Nachtsheim CJ, Neter J, Li W (2005) Applied linear statistical models, 5th edn. McGraw-Hill Irwin, New York Suhuurmann G, Ebert R, Chen J, Wang B, Kuhne R (2008) External validation and prediction employing the predictive squared correlation coefficient–Test set activity mean vs training set activity mean. J Chem Inf Model 48:2140–2145 Stanton DT (2012) QSAR and QSPR model interpretation using partial least squares (PLS) analysis. Curr Comput Aided Drug Des 8:107–127 Rousseeuw PJ, Leroy AM (1987) Robust regression & outlier detection. Wiley, New York Wold S, Eriksson L (1995). In: van de Waterbeemd H (ed) Statistical validation of QSAR results. VCH, New York, pp 309–318 Stanton DT (2003) On the physical interpretation of QSAR models. J Chem Inf Comput Sci 43:1423–1433 Wold S (1978) Cross-validatory estimation of the number of components in factor and principal components models. Technometrics 20:397–405 Topliss JG, Edwards RP (1979) Chance factors in studies of quantitative structure-activity relationships. J Med Chem 22:1238–1244 Katritzky AR, Dobchev DA, Slavov S, Karelson M (2008) Legitimate utilization of large descriptor pools for QSAR/QSPR models. J Chem Inf Model 48:2207–2213 Johnson RA, Wichern DW (1988) Applied multivariate statistical analysis, 2nd edn. Prentice-Hall, Englewood Cliffs, New Jersey, p 341 Ott L (1988) An introduction to statistical methods and data analysis, 3rd edn. PWS-Kent, Boston, pp 319–323 Sagawa N, Shikata T (2014) Are all polar molecules hydrophilic? Hydration numbers of nitro compounds and nitriles in aqueous solution. Phys Chem Chem Phys 16:13262–13270