Phân tích chuỗi DNA ở 598 cá nhân có chẩn đoán lâm sàng bệnh xương giòn: hiệu suất chẩn đoán và phổ đột biến

Springer Science and Business Media LLC - Tập 27 - Trang 3607-3613 - 2016
G. Bardai1, P. Moffatt1, F. H. Glorieux1, F. Rauch1
1Shriners Hospital for Children and McGill University, Montreal, Canada

Tóm tắt

Chúng tôi đã phát hiện các đột biến gây bệnh ở 585 trong số 598 cá nhân (98 %) với các đặc điểm điển hình của bệnh xương giòn (OI). Ở OI nhẹ, chỉ có các gen mã hóa collagen loại I được liên quan. Ở OI vừa phải đến nặng, đã phát hiện các đột biến ở 12 gen khác nhau; 11 % bệnh nhân trong số này có đột biến ở các gen lặn. OI thường do các đột biến ở COL1A1 hoặc COL1A2, các gen mã hóa chuỗi alpha của collagen loại I, nhưng cũng đã có liên quan đến đột biến ở ít nhất 16 gen khác. Hiện tại, chưa rõ tỷ lệ cá nhân có các đặc điểm lâm sàng của OI có đột biến gây bệnh ở một trong các gen này. Phân tích chuỗi DNA đã được thực hiện trên 598 cá nhân từ 487 gia đình có kiểu hình OI điển hình. OI loại I được chẩn đoán ở 43 % cá nhân, và 57 % có OI vừa phải đến nặng, được định nghĩa là các loại OI khác ngoài loại I. Các biến thể gây bệnh đã được phát hiện ở 97 % cá nhân có OI loại I và ở 99 % bệnh nhân có OI vừa phải đến nặng. Tất cả các đột biến được tìm thấy ở OI loại I là dạng trội và hoàn toàn ảnh hưởng đến COL1A1 hoặc COL1A2. Ở OI vừa phải đến nặng, các đột biến trội được tìm thấy ở COL1A1/COL1A2 (77 %), IFITM5 (9 %), và P4HB (0.6 %). Các đột biến ở một trong những gen liên quan đến OI lặn đã được quan sát ở 12 % cá nhân có OI vừa phải đến nặng. Các gen thường xuyên liên quan đến OI lặn là SERPINF1 (4.0 % cá nhân có OI vừa phải đến nặng) và CRTAP (2.9 %). Phân tích chuỗi DNA các gen đã biết liên quan đến OI hiện nay xác định các biến thể gây bệnh ở gần như tất cả cá nhân có kiểu hình OI điển hình. Khoảng 20 % cá nhân có OI vừa phải đến nặng có đột biến ở các gen khác ngoài COL1A1/COL1A2.

Từ khóa

#bệnh xương giòn #OI #đột biến #ген #phân tích chuỗi DNA

Tài liệu tham khảo

Forlino A, Marini JC (2016) Osteogenesis imperfecta. Lancet 387:1657–1671 Sillence DO, Senn A, Danks DM (1979) Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 16:101–116 Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C et al (2015) Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 167A:2869–2892 Rauch F, Glorieux FH (2004) Osteogenesis imperfecta. Lancet 363:1377–1385 Van Dijk FS, Sillence DO (2014) Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A 164A:1470–1481 Bonadio J, Holbrook KA, Gelinas RE, Jacob J, Byers PH (1985) Altered triple helical structure of type I procollagen in lethal perinatal osteogenesis imperfecta. J Biol Chem 260:1734–1742 Wenstrup RJ, Willing MC, Starman BJ, Byers PH (1990) Distinct biochemical phenotypes predict clinical severity in nonlethal variants of osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet 46:975–982 Lindahl K, Astrom E, Rubin CJ, Grigelioniene G, Malmgren B, Ljunggren O, Kindmark A (2015) Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet 23:1042–1050 Ogden CL, Kuczmarski RJ, Flegal KM, Mei Z, Guo S, Wei R, Grummer-Strawn LM, Curtin LR, Roche AF, Johnson CL (2002) Centers for Disease Control and Prevention 2000 growth charts for the United States: improvements to the 1977 National Center for Health Statistics version. Pediatrics 109:45–60 Korkko J, Ala-Kokko L, De Paepe A, Nuytinck L, Earley J, Prockop DJ (1998) Analysis of the COL1A1 and COL1A2 genes by PCR amplification and scanning by conformation-sensitive gel electrophoresis identifies only COL1A1 mutations in 15 patients with osteogenesis imperfecta type I: identification of common sequences of null-allele mutations. Am J Hum Genet 62:98–110 Rauch F, Lalic L, Glorieux FH, Moffatt P, Roughley P (2014) Targeted sequencing of a pediatric metabolic bone gene panel using a desktop semiconductor next-generation sequencer. Calcif Tissue Int 95:323–331 Richards S, Aziz N, Bale S et al (2015) Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17:405–424 Bardai G, Lemyre E, Moffatt P, Palomo T, Glorieux FH, Tung J, Ward L, Rauch F (2016) Osteogenesis imperfecta type I caused by COL1A1 deletions. Calcif Tissue Int 98:76–84 Rauch F, Moffatt P, Cheung M, Roughley P, Lalic L, Lund AM, Ramirez N, Fahiminiya S, Majewski J, Glorieux FH (2013) Osteogenesis imperfecta type V: marked phenotypic variability despite the presence of the IFITM5 c.-14C > T mutation in all patients. J Med Genet 50:21–24 Rauch F, Fahiminiya S, Majewski J, Carrot-Zhang J, Boudko S, Glorieux F, Mort JS, Bachinger HP, Moffatt P (2015) Cole-Carpenter syndrome is caused by a heterozygous missense mutation in P4HB. Am J Hum Genet 96:425–431 Wekre LL, Froslie KF, Haugen L, Falch JA (2010) A population-based study of demographical variables and ability to perform activities of daily living in adults with osteogenesis imperfecta. Disabil Rehabil 32:579–587 van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, Malfait F, Maugeri A, Rohrbach M, Symoens S, Sistermans EA, Pals G (2012) EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet 20:11–19 Pepin MG, Byers PH (2015) What every clinical geneticist should know about testing for osteogenesis imperfecta in suspected child abuse cases. Am J Med Genet C Semin Med Genet 169:307–313 Sykes B, Ogilvie D, Wordsworth P et al (1990) Consistent linkage of dominantly inherited osteogenesis imperfecta to the type I collagen loci: COL1A1 and COL1A2. Am J Hum Genet 46:293–307 Cho TJ, Lee KE, Lee SK et al (2012) A single recurrent mutation in the 5′-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V. Am J Hum Genet 91:343–348 Rauch F, Husseini A, Roughley P, Glorieux FH, Moffatt P (2012) Lack of circulating pigment epithelium-derived factor is a marker of osteogenesis imperfecta type VI. J Clin Endocrinol Metab 97:E1550–E1556 Ward LM, Rauch F, Travers R, Chabot G, Azouz EM, Lalic L, Roughley PJ, Glorieux FH (2002) Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease. Bone 31:12–18 Morello R, Bertin TK, Chen Y et al (2006) CRTAP is required for prolyl 3-hydroxylation and mutations cause recessive osteogenesis imperfecta. Cell 127:291–304 Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, Marini JC (2011) New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol 7:540–557 Fahiminiya S, Majewski J, Al-Jallad H, Moffatt P, Mort J, Glorieux FH, Roschger P, Klaushofer K, Rauch F (2014) Osteoporosis caused by mutations in PLS3: clinical and bone tissue characteristics. J Bone Miner Res 29:1805–1814 Fahiminiya S, Al-Jallad H, Majewski J, Palomo T, Moffatt P, Roschger P, Klaushofer K, Glorieux FH, Rauch F (2015) A polyadenylation site variant causes transcript-specific BMP1 deficiency and frequent fractures in children. Hum Mol Genet 24:516–524