Chữ ký lncRNA liên quan đến cuproptosis dự đoán tiên lượng và phản ứng miễn dịch của ung thư biểu mô phổi tuyến

World Journal of Surgical Oncology - Tập 20 - Trang 1-16 - 2022
Fangwei Wang1, Hongsheng Lin2, Qisheng Su3, Chaoqian Li1
1Department of Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nan’ning, China
2Department of Microbiology, School of Basic Medical Sciences, Guangxi Medical University, Nan’ning, China
3Department of Clinical Laboratory, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nan’ning, China

Tóm tắt

Ung thư biểu mô phổi tuyến (LUAD) chiếm 50% trường hợp ung thư phổi, với tỷ lệ tử vong cao và tiên lượng kém. RNA không mã hóa dài (lncRNA) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển của các khối u. Cuproptosis là một dạng chết tế bào mới được phát hiện và đang được nghiên cứu rất nhiều. Do đó, trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đặt mục tiêu điều tra vai trò của chữ ký lncRNA liên quan đến cuproptosis trong việc dự đoán tiên lượng lâm sàng và trị liệu miễn dịch cũng như mối quan hệ với độ nhạy thuốc. Dữ liệu gen và lâm sàng được thu thập từ các cơ sở dữ liệu The Cancer Genome Atlas (TCGA) và Gene Expression Omnibus (GEO), và các gen liên quan đến cuproptosis được lấy từ các nghiên cứu liên quan đến cuproptosis. Chữ ký tiên lượng được xây dựng bằng phân tích đồng biểu hiện và phân tích hồi quy Cox. Bệnh nhân được chia thành nhóm rủi ro cao và thấp, sau đó, một loạt các xác nhận mô hình được thực hiện để đánh giá giá trị tiên lượng của chữ ký. Tiếp theo, các lncRNA được phân tích để xác định gen ontology (GO), sự phong phú của Từ điển Kyoto về Gen và Genomes (KEGG), chức năng liên quan đến miễn dịch và gánh nặng đột biến khối u (TMB). Cuối cùng, chúng tôi sử dụng các thuật toán rối loạn miễn dịch và loại trừ (TIDE) cho sự trốn tránh miễn dịch và trị liệu miễn dịch của các lncRNA liên quan đến cuproptosis, từ đó xác định độ nhạy của chúng đối với các thuốc tiềm năng cho LUAD. Tổng cộng có 16 lncRNA liên quan đến cuproptosis đã được xác định, và một chữ ký tiên lượng đã được phát triển. Chúng tôi thấy rằng bệnh nhân có nguy cơ cao có tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) và sống sót không tiến triển (PFS) thấp hơn cùng với tỷ lệ tử vong cao hơn. Các phân tích tiên lượng độc lập, ROC, C-index và nomogram cho thấy rằng các lncRNA liên quan đến cuproptosis có thể dự đoán chính xác tiên lượng của bệnh nhân. Nomogram và bản đồ nhiệt cho thấy sự phân bố rõ ràng của các lncRNA liên quan đến cuproptosis ở nhóm rủi ro cao và thấp. Phân tích sự phong phú cho thấy rằng các chức năng sinh học của lncRNA có liên quan đến sự phát triển của khối u. Chúng tôi cũng phát hiện rằng các chức năng liên quan đến miễn dịch, chẳng hạn như khả năng kháng virus, bị ức chế ở bệnh nhân có nguy cơ cao khi có đột biến ở các gen gây ung thư. OS kém hơn ở bệnh nhân có TMB cao. Thuật toán TIDE cho thấy rằng bệnh nhân có nguy cơ cao có tiềm năng lớn hơn về sự trốn tránh miễn dịch và trị liệu miễn dịch kém hiệu quả hơn. Để kết luận, 16 lncRNA liên quan đến cuproptosis có thể dự đoán chính xác tiên lượng của bệnh nhân LUAD và có thể cung cấp cái nhìn mới cho các ứng dụng lâm sàng và trị liệu miễn dịch.

Từ khóa

#lung adenocarcinoma #cuproptosis #long non-coding RNA #prognosis #immunotherapy #drug sensitivity

Tài liệu tham khảo

Hamann HA, Ver Hoeve ES, Carter-Harris L, Studts JL, Ostroff JS. Multilevel opportunities to address lung cancer stigma across the cancer control continuum. J Thorac Oncol. 2018;13:1062–75. Subramanian J, Govindan R. Molecular genetics of lung cancer in people who have never smoked. Lancet Oncol. 2008;9:676–82. Senan S, Paul MA, Lagerwaard FJ. Treatment of early-stage lung cancer detected by screening: surgery or stereotactic ablative radiotherapy? Lancet Oncol. 2013;14:e270–4. Williams DM. Copper deficiency in humans. Semin Hematol. 1983;20:118–28. Chang W-H, Lin H-H, Tsai I-K, Huang S-H, Chung S-C, Tu I-P, et al. Copper centers in the Cryo-EM structure of particulate methane monooxygenase reveal the catalytic machinery of methane oxidation. J Am Chem Soc. 2021;143:9922–32. Yu Z, Zhou R, Zhao Y, Pan Y, Liang H, Zhang J-S, et al. Blockage of SLC31A1-dependent copper absorption increases pancreatic cancer cell autophagy to resist cell death. Cell Prolif. 2019;52:e12568. Jiang Y, Huo Z, Qi X, Zuo T, Wu Z. Copper-induced tumor cell death mechanisms and antitumor theragnostic applications of copper complexes. Nanomedicine (London). 2022;17:303–24. Chen G, Niu C, Yi J, Sun L, Cao H, Fang Y, et al. Novel triapine derivative induces copper-dependent cell death in hematopoietic cancers. J Med Chem. 2019;62:3107–21. Kaur P, Johnson A, Northcote-Smith J, Lu C, Suntharalingam K. Immunogenic cell death of breast cancer stem cells induced by an endoplasmic reticulum-targeting copper(II) complex. Chembiochem. 2020;21:3618–24. Mercer TR, Dinger ME, Mattick JS. Long non-coding RNAs: insights into functions. Nat Rev Genet. 2009;10:155–9. Meryet-Figuière M, Lambert B, Gauduchon P, Vigneron N, Brotin E, Poulain L, et al. An overview of long non-coding RNAs in ovarian cancers. Oncotarget. 2016;7:44719–34. Wang L, Chen Z, An L, Wang Y, Zhang Z, Guo Y, et al. Analysis of long non-coding RNA expression profiles in non-small cell lung cancer. Cell Physiol Biochem. 2016;38:2389–400. Yuan J, Yue H, Zhang M, Luo J, Liu L, Wu W, et al. Transcriptional profiling analysis and functional prediction of long noncoding RNAs in cancer. Oncotarget. 2016;7:8131–42. Prensner JR, Sahu A, Iyer MK, Malik R, Chandler B, Asangani IA, et al. The lncRNAs PCGEM1 and PRNCR1 are not implicated in castration resistant prostate cancer. Oncotarget. 2014;5:1434–8. Gao S, Wang P, Hua Y, Xi H, Meng Z, Liu T, et al. ROR functions as a ceRNA to regulate Nanog expression by sponging miR-145 and predicts poor prognosis in pancreatic cancer. Oncotarget. 2016;7:1608–18. Ma Z, Peng P, Zhou J, Hui B, Ji H, Wang J, et al. Long non-coding RNA SH3PXD2A-AS1 promotes cell progression partly through epigenetic silencing P57 and KLF2 in colorectal cancer. Cell Physiol Biochem. 2018;46:2197–214. Shi M, Zhang X-Y, Yu H, Xiang S-H, Xu L, Wei J, et al. DDX11-AS1 as potential therapy targets for human hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2017;8:44195–202. Polishchuk EV, Merolla A, Lichtmannegger J, Romano A, Indrieri A, Ilyechova EY, et al. Activation of autophagy, observed in liver tissues from patients with Wilson disease and from ATP7B-deficient animals, protects hepatocytes from copper-induced apoptosis. Gastroenterology. 2019;156:1173–1189.e5. Aubert L, Nandagopal N, Steinhart Z, Lavoie G, Nourreddine S, Berman J, et al. Copper bioavailability is a KRAS-specific vulnerability in colorectal cancer. Nat Commun. 2020;11:3701. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, Dreishpoon M, Verma A, Abdusamad M, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375:1254–61. Dong J, Wang X, Xu C, Gao M, Wang S, Zhang J, et al. Inhibiting NLRP3 inflammasome activation prevents copper-induced neuropathology in a murine model of Wilson’s disease. Cell Death Dis. 2021;12:87. Ren X, Li Y, Zhou Y, Hu W, Yang C, Jing Q, et al. Overcoming the compensatory elevation of NRF2 renders hepatocellular carcinoma cells more vulnerable to disulfiram/copper-induced ferroptosis. Redox Biol. 2021;46:102122. Jiang P, Gu S, Pan D, Fu J, Sahu A, Hu X, et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nat Med. 2018;24:1550–8. Neal JW, Gainor JF, Shaw AT. Developing biomarker-specific end points in lung cancer clinical trials. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12:135–46. Duncan MW. Place for biochemical markers in early-stage lung cancer detection? J Clin Oncol. 2009;27:2749–50. Deng Z, Li X, Shi Y, Lu Y, Yao W, Wang J. A novel autophagy-related lncRNAs signature for prognostic prediction and clinical value in patients with pancreatic cancer. Front Cell Dev Biol. 2020;8:606817. Wu F, Wang L, Xu L, Song S, Liang M. lncRNA KTN1-AS1 silencing inhibits non-small-cell lung cancer cell proliferation and KTN1-AS1 expression predicts survival. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2022;32:39–46. Koh E-I, Robinson AE, Bandara N, Rogers BE, Henderson JP. Copper import in Escherichia coli by the yersiniabactin metallophore system. Nat Chem Biol. 2017;13:1016–21. Soma S, Latimer AJ, Chun H, Vicary AC, Timbalia SA, Boulet A, et al. Elesclomol restores mitochondrial function in genetic models of copper deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:8161–6. Xie P, Guo Y. LINC00205 promotes malignancy in lung cancer by recruiting FUS and stabilizing CSDE1. Biosci Rep. 2020;40:BSR20190701. Cheng T, Yao Y, Zhang S, Zhang X-N, Zhang A-H, Yang W, et al. LINC00205, a YY1-modulated lncRNA, serves as a sponge for miR-26a-5p facilitating the proliferation of hepatocellular carcinoma cells by elevating CDK6. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25:6208–19. Zhang L, Wang Y, Sun J, Ma H, Guo C. LINC00205 promotes proliferation, migration and invasion of HCC cells by targeting miR-122-5p. Pathol Res Pract. 2019;215:152515. Long X, Li Q, Zhi L-J, Li J-M, Wang Z-Y. LINC00205 modulates the expression of EPHX1 through the inhibition of miR-184 in hepatocellular carcinoma as a ceRNA. J Cell Physiol. 2020;235:3013–21. Zhang S, Long J, Hu Y. Long noncoding RNA LINC00205 enhances the malignant characteristics of retinoblastoma by acting as a molecular sponge of microRNA-665 and consequently increasing HMGB1 expression. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526:396–403. Li Y, Hu Y, Wu Y, Zhang D, Huang D. LINC00205 promotes tumor malignancy of lung adenocarcinoma through sponging miR-185-5p. Lab Med. 2022;53:39–46. Huangfu L, Fan B, Wang G, Gan X, Tian S, He Q, et al. Novel prognostic marker LINC00205 promotes tumorigenesis and metastasis by competitively suppressing miRNA-26a in gastric cancer. Cell Death Dis. 2022;8:5. Zhang S-Y, Boisson-Dupuis S, Chapgier A, Yang K, Bustamante J, Puel A, et al. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in host defense. Immunol Rev. 2008;226:29–40. Jardim DL, Goodman A, de Melo GD, Kurzrock R. The challenges of tumor mutational burden as an immunotherapy biomarker. Cancer Cell. 2021;39:154–73. Fusco MJ, West HJ, Walko CM. Tumor mutation burden and cancer treatment. JAMA Oncol. 2021;7:316. McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, Voorwerk L, Slagter M, Kok M, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Ann Oncol. 2021;32:661–72. Mogi A, Kuwano H. TP53 mutations in nonsmall cell lung cancer. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:583929. Siracusano S, Rizzetto R, Porcaro AB. Bladder cancer genomics. Urologia. 2020;87:49–56. Liu Z, Guo H, Zhu Y, Xia Y, Cui J, Shi K, et al. TP53 alterations of hormone-naïve prostate cancer in the Chinese population. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021;24:482–91. Du L, Kim JJ, Shen J, Chen B, Dai N. KRAS and TP53 mutations in inflammatory bowel disease-associated colorectal cancer: a meta-analysis. Oncotarget. 2017;8:22175–86. Donehower LA, Soussi T, Korkut A, Liu Y, Schultz A, Cardenas M, et al. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in the cancer genome atlas. Cell Rep. 2019;28:1370–84 e5. Shen L, Wu Y, Li A, Li L, Shen L, Jiang Q, et al. lncRNA TTN-AS1 promotes endometrial cancer by sponging miR-376a-3p. Oncol Rep. 2020;44:1343–54. Fu D, Lu C, Qu X, Li P, Chen K, Shan L, et al. lncRNA TTN-AS1 regulates osteosarcoma cell apoptosis and drug resistance via the miR-134-5p/MBTD1 axis. Aging (Albany NY). 2019;11:8374–85. Lacroix M, Riscal R, Arena G, Linares LK, Le Cam L. Metabolic functions of the tumor suppressor p53: implications in normal physiology, metabolic disorders, and cancer. Mol Metab. 2020;33:2–22. Jiang X, Wang J, Deng X, Xiong F, Ge J, Xiang B, et al. Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape. Mol Cancer. 2019;18:10. Yin S-S, Gao F-H. Molecular mechanism of tumor cell immune escape mediated by CD24/Siglec-10. Front Immunol. 2020;11:1324. Jiang Y, Zhan H. Communication between EMT and PD-L1 signaling: new insights into tumor immune evasion. Cancer Lett. 2020;468:72–81. Vaupel P, Multhoff G. Hypoxia-/HIF-1α-driven factors of the tumor microenvironment impeding antitumor immune responses and promoting malignant progression. Adv Exp Med Biol. 2018;1072:171–5. Marigo I, Bosio E, Solito S, Mesa C, Fernandez A, Dolcetti L, et al. Tumor-induced tolerance and immune suppression depend on the C/EBPbeta transcription factor. Immunity. 2010;32:790–802. Zhou C, Wei W, Ma J, Yang Y, Liang L, Zhang Y, et al. Cancer-secreted exosomal miR-1468-5p promotes tumor immune escape via the immunosuppressive reprogramming of lymphatic vessels. Mol Ther. 2021;29:1512–28. Neviani P, Wise PM, Murtadha M, Liu CW, Wu C-H, Jong AY, et al. Natural killer-derived exosomal miR-186 inhibits neuroblastoma growth and immune escape mechanisms. Cancer Res. 2019;79:1151–64. Zhang M, Wang N, Song P, Fu Y, Ren Y, Li Z, et al. lncRNA GATA3-AS1 facilitates tumour progression and immune escape in triple-negative breast cancer through destabilization of GATA3 but stabilization of PD-L1. Cell Prolif. 2020;53:e12855.