Sự tương tác giữa các con đường tín hiệu VEGF‐A và HGF trong các tế bào nội mô

Biology of the Cell - Tập 101 Số 9 - Trang 525-539 - 2009
Eric Sulpice1,2, Shunli Ding1,2,3, Béatrice Muscatelli‐Groux1, Mathieu Bergé1, Zhongchao Han4, Jean Plouët1, G Tobelem1, Tatyana Merkulova‐Rainon1
1Institut des Vaisseaux et du Sang, INSERM U965, Université Paris 7, Hôpital Lariboisiére, 8 rue Guy Patin, 75475 Paris, Cedex 10, France
2these authors contributed equally to this work
3Wisconsin University Medical School, Madison, WI 53706, U.S.A.
4State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology, 288 Nanjing Road, 300020 Tianjin, People's Republic of China

Tóm tắt

Thông tin nền. Các tế bào nội mô đóng vai trò chính trong quá trình hình thành mạch, quá trình mà từ một giường mạch máu có sẵn hình thành các mạch máu mới. VEGF‐A (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu‐A) là một điều hòa viên quan trọng của quá trình hình thành mạch trong cả giai đoạn phát triển và ở người trưởng thành. HGF (yếu tố tăng trưởng tế bào gan) là một cytokine đa tác dụng có thể thúc đẩy quá trình hình thành mạch được điều hòa bởi VEGF‐A, mặc dù các cơ chế tín hiệu nền móng cho sự hợp tác này vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ.Kết quả. Chúng tôi đã phân tích ảnh hưởng của sự kết hợp giữa VEGF‐A và HGF đến sự kích hoạt của VEGFR‐2 (thụ thể VEGF‐2) và thụ thể c‐met, cũng như đến việc kích thích các con đường tín hiệu hạ lưu trong các tế bào nội mô. Chúng tôi phát hiện rằng VEGFR‐2 và c‐met không liên kết vật lý và không chuyển phosphoryl hóa cho nhau, cho thấy rằng sự hợp tác liên quan đến các sự kiện tín hiệu nằm xa hơn so với việc kích hoạt thụ thể. Chúng tôi chứng minh rằng isoform VEGF VEGF‐A165 và HGF kích thích một tập hợp các MAPKs (kinase được kích hoạt bởi mitogen) tương tự, mặc dù động học và cường độ của sự kích hoạt khác nhau tùy thuộc vào yếu tố tăng trưởng và con đường. Một sự kích hoạt tăng cường của tín hiệu đã được quan sát khi các tế bào nội mô được kích thích bởi sự kết hợp giữa VEGF‐A165 và HGF. Hơn nữa, sự kết hợp của VEGF‐A và HGF dẫn đến một sự kích hoạt đồng thuận có ý nghĩa thống kê của ERK1/2 (kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào 1/2) và kinase p38. Chúng tôi đã chứng minh rằng VEGF‐A165 và HGF kích hoạt FAK (kinase bám dính tập trung) với các động học khác nhau và kích thích sự thu hút của FAK được phosphoryl hóa đến các phân nhóm khác nhau của các điểm bám dính tập trung. VEGF‐A165 và HGF điều chỉnh các khía cạnh hình thái khác nhau của việc tái cấu trúc cytoskeleton liên quan đến việc kích hoạt ưu tiên Rho hoặc Rac, và tạo ra các mẫu giống như mạch máu khác nhau in vitro theo cách phụ thuộc vào Rho hoặc Rac.Kết luận. Dưới các điều kiện tạo mạch, việc kết hợp VEGF‐A với HGF có thể thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu mới bằng cách cải thiện tín hiệu nội bào và cho phép kiểm soát được điều chỉnh tinh vi hơn đối với các phân tử tín hiệu liên quan đến việc điều hòa cytoskeleton và di cư tế bào cũng như sự hình thành hình thái.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1038/nm884

10.1038/nrm1261

10.1165/rcmb.2008-0099OC

10.1038/80430

10.1038/35025220

10.1038/87904

Cines D.B., 1998, Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders, Blood, 91, 3527

10.1016/S0008-6363(00)00281-9

10.1182/blood-2002-06-1731

10.1074/jbc.M301410200

10.1038/nm0603-669

10.1073/pnas.0307512101

10.4161/cc.2.6.521

10.1038/sj.bjp.0705494

Hammond D.E., 2004, Met receptor dynamics and signalling, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 286, 21

10.1073/pnas.0308525100

Ishizaki T., 2000, Pharmacological properties of Y‐27632, a specific inhibitor of rho‐associated kinases, Mol. Pharmacol., 57, 976

10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721

10.1083/jcb.200409115

10.1096/fj.01-0870com

10.1016/S0092-8674(02)01283-7

10.1074/jbc.M311802200

10.1016/j.yexcr.2005.10.017

10.1016/0092-8674(95)90370-4

10.1083/jcb.144.6.1235

10.1083/jcb.200503152

Park J.E., 1994, Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, invitro and invivo, and high affinity binding to Flt‐1 but not to Flk‐1/KDR, J. Biol. Chem., 269, 25646, 10.1016/S0021-9258(18)47298-5

10.1242/jcs.01117

10.1016/S0962-8924(03)00104-1

10.1016/j.bbamcr.2004.04.008

10.1161/01.ATV.15.11.1857

10.1038/nrd1226

10.1074/jbc.M702573200

10.1182/blood-2007-04-084269

10.1201/9781420036107

10.1016/j.cardiores.2004.12.002

10.1038/nrc779

10.1161/01.CIR.97.4.381

10.1161/01.ATV.0000054198.68894.88

10.1038/nature03987

10.1074/jbc.M102315200

10.1016/S1537-1891(03)00008-9

Wojta J., 1999, Hepatocyte growth factor increases expression of vascular endothelial growth factor and plasminogen activator inhibitor‐1 in human keratinocytes and the vascular endothelial growth factor receptor flk‐1 in human endothelial cells, Lab. Invest., 79, 427

10.1016/S0002-9440(10)64058-8

Thông tin
Thông tin xuất bản

Biology of the Cell

Tập 101 Số 9

525-539

Thông tin tác giả