Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự methyl hóa CpG của các gen FHIT, FANCF, cyclin-D2, BRCA2 và RUNX3 trong các khối u tế bào granulosa (GCTs) có nguồn gốc từ buồng trứng
Tóm tắt
Các khối u tế bào granulosa (GCTs) là tương đối hiếm gặp và là các phân nhóm của các khối u mô đệm của bộ sinh dục. Sự im lặng mà methyl hóa gây ra trong các trình điều khiển của các gen như gen ức chế khối u, gen sửa chữa DNA và gen kích hoạt quá trình apoptosis được công nhận là một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của ung thư. Chúng tôi đã nghiên cứu vai trò của sự methyl hóa trình điều khiển, một sự thay đổi sinh học liên quan đến việc làm im lặng các gen ức chế khối u trong ung thư người, bằng cách phân tích 5 trình điều khiển gen trong 25 trường hợp GCTs thông qua PCR đặc hiệu methyl hóa và RT-PCR. Ngoài ra, các mô tương thích (mô bình thường cách xa tổn thương) từ ba bệnh nhân không có u thần kinh đệm cũng được đưa vào như một đối chứng. Tần suất methyl hóa trong GCTs là 7/25 (28% cho FHIT), 6/25 (24% cho FANCF), 3/25 (12% cho Cyclin D2), 1/25 (4% cho BRCA2) và 14/25 (56%) trong gen RUNX3. Mối tương quan giữa sự methyl hóa trình điều khiển với các đặc điểm lâm sàng và các thay đổi di truyền khác cho thấy rằng sự methyl hóa tổng thể của trình điều khiển cao hơn ở giai đoạn tiến triển hơn của bệnh. Sự methyl hóa trình điều khiển có liên quan đến việc làm im lặng gen trong các dòng tế bào GCT. Việc điều trị bằng các tác nhân ức chế methyl hóa hoặc ức chế deacetyl hóa histone đã dẫn đến sự tái hoạt hóa rõ rệt của việc biểu hiện gen. Những kết quả này có thể có ý nghĩa trong việc hiểu rõ hơn về các cơ chế sinh di truyền cơ bản trong sự phát triển của GCT, cung cấp các chỉ số tiên lượng và xác định các mục tiêu gen quan trọng cho việc điều trị.
Từ khóa
#khối u tế bào granulosa #methyl hóa #gen ức chế khối u #di truyền học ung thưTài liệu tham khảo
Herman JG, Baylin SB: Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N Engl J Med. 2003, 349: 2042-2054. 10.1056/NEJMra023075
Clark SJ, Melki J: DNA methylation and gene silencing in cancer: which is the guilty party?. Oncogene. 2002, 21: 5380-5387. 10.1038/sj.onc.1205598
Sozzi G, Veronese ML, Negrini M, Baffa R, Cotticelli MG, Inoue H, Tornielli S, Pilotti S, De Gregorio L, Pastorino U, Pierotti MA, Ohta M, Huebner K, Croce CM: The FHIT gene 3p14.2 is abnormal in lung cancer. Cell. 1996, 85: 17-26. 10.1016/S0092-8674(00)81078-8
Tanaka H, Shimada Y, Harada H, Shinoda M, Hatooka S, Imamura M, Ishizaki K: Methylation of the 5' CpG island of the FHIT gene is closely associated with transcriptional inactivation in esophageal squamous cell carcinomas. Cancer Research. 1998, 58: 3429-3434.
Zochbauer-Muller S, Fong KM, Maitra A, Lam S, Geradts J, Ashfaq R, Virmani AK, Milchgrub S, Gazdar AF, Minna JD: 5'-CpG island methylation of the FHIT gene is correlated with loss of gene expression in lung and breast cancer. Cancer Research. 2001, 61: 3581-3585.
Maruyama R, Toyooka S, Toyooka KO, Harada K, Virmani AK, Zochbauer-Muller S, Farinas AJ, Vakar-Lopez F, Minna JD, Sagalowsky A, Czerniak B, Gazdar AF: Aberrant promoter methylation profile of bladder cancer and its relationship to clinicopathological features. Cancer Research. 2001, 61: 8659-8663.
Maruyama R, Toyooka S, Toyooka KO, Virmani AK, Zochbauer-Muller S, Farinas AJ, Minna JD, McConnell J, Frenkel EP, Gazdar AF: Aberrant promoter methylation profile of prostate cancers and its relationship to clinicopathological features. Clin Cancer Res. 2002, 8: 514-519.
Virmani AK, Muller C, Rathi A, Zoechbauer-Mueller S, Mathis M, Gazdar AF: Aberrant methylation during cervical carcinogenesis. Clin Cancer Res. 2001, 7: 584-589.
Chang KW, Kao SY, Tzeng RJ, Liu CJ, Cheng AJ, Yang SC, Wong YK, Lin SC: Multiple molecular alterations of FHIT in betel-associated oral carcinoma. J Pathol. 2002, 196: 300-306. 10.1002/path.1047
de Winter JP, Rooimans MA, van Der Weel L, van Berkel CG, Alon N, Bosnoyan-Collins L, de Groot J, Zhi Y, Waisfisz Q, Pronk JC, Arwert F, Mathew CG, Scheper RJ, Hoatlin ME, Buchwald M, Joenje H: The Fanconi anaemia gene FANCF encodes a novel protein with homology to ROM. Nat Gene. 2000, 24: 15-26. 10.1038/71626. 10.1038/71626
Sicinski P, Donaher JL, Geng Y, Parker SB, Gardner H, Park MY, Robker RL, Richards JS, McGinnis LK, Biggers JD, Eppig JJ, Bronson RT, Elledge SJ, Weinberg RA: Cyclin D2 is an FSH-responsive gene involved in gonadal cell proliferation and oncogenesis. Nature. 1996, 384: 470-474. 10.1038/384470a0
Sweeney KJ, Sarcevic B, Sutherland RL, Musgrove EA: Cyclin D2 activates Cdk2 in preference to Cdk4 in human breast epithelial cells. Oncogene. 1997, 14: 1329-1340. 10.1038/sj.onc.1200951
Nacht M, Ferguson AT, Zhang W, Petroziello JM, Cook BP, Gao YH, Maguire S, Riley D, Coppola G, Landes GM, Madden SL, Sukumar S: Combining serial analysis of gene expression and array technologies to identify genes differentially expressed in breast cancer. Cancer Research. 1999, 59: 5464-5470.
Evron E, Umbricht CB, Korz D, Raman V, Loeb DM, Niranjan B, Buluwela L, Weitzman SA, Marks J, Sukumar S: Loss of Cyclin D2 Expression in the Majority of Breast Cancers Is Associated with Promoter Hypermethylation. Cancer Research. 2001, 61: 2782-2787.
Collins N, Wooster R, Stratton MR: Absence of methylation of CpG dinucleotides within the promoter of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 in normal tissues and in breast and ovarian cancers. Br J Cancer. 1997, 76: 1150-1156.
Cohen MM: RUNX genes, neoplasia, and cleidocranial dysplasia. Am J Med Genet. 2001, 104: 185-188.
Li QL, Ito K, Sakakura C, Fukamachi H, Inoue K, Chi XZ, Lee KY, Nomura S, Lee CW, Han SB, Kim HM, Kim WJ, Yamamoto H, Yamashita N, Yano T, Ikeda T, Itohara S, Inazawa J, Abe T, Hagiwara A, Yamagishi H, Ooe A, Kaneda A, Sugimura T, Ushijima T, Bae SC, Ito Y: Causal relationship between the loss of RUNX3 expression and gastric cancer. Cell. 2002, 109: 113-124. 10.1016/S0092-8674(02)00690-6
Arcellana-Panlilio MY, Egeler RM, Ujack E, Magliocco A, Stuart GC, Robbins SM, Coppes MJ: Evidence of a role for the INK4 family of cyclin-dependent kinase inhibitors in ovarian granulosa cell tumors. Genes Chromosomes Cancer. 2002, 35: 176-181. 10.1002/gcc.10108
Dhillon VS, Young AR, Husain SA, Aslam M: Promoter hypermethylation of MGMT, CDH1, RAR-beta and SYK tumour suppressor genes in granulosa cell tumours (GCTs) of ovarian origin. Br J Cancer. 2004, 90: 874-881. 10.1038/sj.bjc.6601567
Dhillon VS, Aslam A, Husain SA: The contribution of genetic and epigenetic changes in granulosa cell tumors (GCTs) of ovarian origin. Clin Cancer Res. 2004, 10: 5537-5545.
Ropke M, Boltze C, Neumann HW, Roessner A, Schneider-Stock R: Genetic and epigenetic alterations in tumor progression in a dedifferentiated chondrosarcoma. Pathol Res Pract. 2003, 199: 437-444.
Hilton JL, Geisler JP, Rathe JA, Hattermann-Zogg MA, DeYoung B, Buller RE: Inactivation of BRCA1 and BRCA2 in ovarian cancer. J Natl Cancer Inst. 2002, 94: 1396-1406.
Taniguchi T, Tischkowitz M, Ameziane N, Hodgson SV, Mathew CG, Joenje H, Mok SC, D'Andrea AD: Disruption of the Fanconi-anemia-BRCA pathway in cisplastin-sensitive ovarian tumours. Nature Med. 2003, 9: 568-574. 10.1038/nm852
Narayan G, Arias-Pulido H, Nandula SV, Basso K, Sugirtharaj DD, Vargas H, Mansukhani M, Villella J, Meyer L, Schneider A, Gissmann L, Durst M, Pothuri B, Murty VV: Promoter hypermethylation of FANCF: disruption of Fanconi Anemia-BRCA pathway in cervical cancer. Cancer Research. 2004, 64: 2994-2997.
Marsit CJ, Liu M, Nelson HH, Posner M, Suzuki M, Kelsey KT: Inactivation of the Fanconi anemia/BRCA pathway in lung and oral cancers: implications for treatment and survival. Oncogene. 2004, 23: 1000-1004. 10.1038/sj.onc.1207256
Jones PA, Laird PW: Cancer epigenetics comes of age. Nat Genet. 1999, 21: 163-167. 10.1038/5947
Fahrner JA, Eguchi S, Herman JG, Baylin SB: Dependence of histone modifications and gene expression on DNA hypermethylation in cancer. Cancer Research. 2002, 62: 7213-7218.
Bachman KE, Park BH, Rhee I, Rajagopalan H, Herman JG, Baylin SB, Kinzler KW, Vogelstein B: Histone modifications and silencing prior to DNA methylation of a tumor suppressor gene. Cancer Cell. 2003, 3: 89-95. 10.1016/S1535-6108(02)00234-9
Lehmann U, Celikkaya G, Hasemeier B, Langer F, Kreipe H: Promoter hypermethylation of the death-associated protein kinase gene in breast cancer is associated with the invasive lobular subtype. Cancer Res. 2002, 62: 6634-6638.
Lehmann U, Langer F, Feist H, Glockner S, Hasemeier B, Kreipe H: Quantitative assessment of promoter hypermethylation during breast cancer development. Am J Pathol. 2002, 160: 605-612.
Kruk PA, Maines-Bandiera SL, Auersperg N: A simplified method to culture human ovarian surface epithelium. Lab Invest. 1990, 63: 132-136.
Herman JG, Graff JR, Myohanen S, Nelkin BD, Baylin SB: Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc Natl Acad Sci USA. 1996, 93: 9821-9826. 10.1073/pnas.93.18.9821