Mối tương quan giữa hoạt động ức chế của các chất chẹn canxi đối với sự co thắt cơ trơn mạch máu in vitro sau khi khử cực K+ và in vivo sau khi kích thích α2-adrenoceptor

J. C. A. van Meel1, R. Towart2, S. Kazda2, P. B. M. W. M. Timmermans1, P. A. van Zwieten1
1Department of Pharmacy, Division of Pharmacotherapy, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
2Institut für Pharmakologie, Bayer AG, Wuppertal 1, Germany

Tóm tắt

Các chất chẹn canxi được biết là làm giảm sự gia tăng tối đa ở áp lực tâm trương được kích thích ở chuột bị gây tê bằng kích thích chọn lọc α2-adrenoceptor. Để làm rõ tính liên quan của sự dòng chảy canxi trong tương tác này, một mối tương quan giữa độ mạnh của các chất chẹn canxi ở chuột bị gây tê và khả năng đối kháng canxi của chúng in vitro đã được nghiên cứu. Theo đó, mức độ ức chế của các chất chẹn canxi đối với sự co mạch do α2-adrenoceptor trung gian đã được định lượng bằng giá trị −log ID50. Như một biện pháp đối kháng canxi, hoạt tính ức chế của một số chất chẹn canxi đối với sự co thắt của mẫu động mạch chủ ngực thỏ do K+ gây ra đã được xác định và các logarit âm của nồng độ ức chế 50%, −log IC50, đã được tính toán. Một mối quan hệ tuyến tính có ý nghĩa rất cao đã được tìm thấy giữa in vitro, −log IC50, và tham số in vivo, −log ID50, của các chất chẹn canxi. Kết quả này gợi ý một loại tương tác tương tự cho các chất chẹn canxi in vivo và in vitro, tức là ức chế sự dòng vào của canxi ngoại bào qua màng tế bào.

Từ khóa

#chất chẹn canxi #co thắt cơ trơn mạch máu #α2-adrenoceptor #tình trạng khử cực #nghiên cứu in vivo #nghiên cứu in vitro

Tài liệu tham khảo

Bolton TB (1979) Mechanisms of action of transmitters and other substances on smooth muscle. Physiol Rev 59:606–718 Diem K, Lentner C (1970) In: Diem K, Lentner C (eds) Statistical methods. Documenta Geigy. Basel, Geigy, pp 174–183 Draper NR, Smith H (1966) Applied regression analysis. Wiley, New York Fleckenstein A, Fleckenstein-Grün G, Byon YK, Haastert HP, Spah F (1979) Vergleichende Untersuchungen über die Ca2+-antagonistischen Grundwirkungen von Niludipin (Bay a 7168) und Nifedipin (Bay a 1040) auf Myocard, Myometrium und glatten Gefäßmuskulatur. Arzneimittelforsch 29:230–246 Fleckenstein-Grün G, Fleckenstein A (1980) Calcium-Antagonismus, ein Grundprinzip der Vasodilatation. In: Fleckenstein A, Roskamm H (eds) Calcium antagonismus. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 191–207 Godfraind T, Kaba A (1972) The role of calcium in the action of drugs on vascular smooth muscle. Arch Int Pharmacodyn 196:35–49 Grün G, Fleckenstein A (1972) Die elektromechanische Entkoppelung der glatten Gefäßmuskulatur als Grundprinzip der Coronardilatation durch 4-(2′-Nitrophenyl)2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester (BAY a 1040, Nifedipine). Arzneimittelforsch 22:334–344 Haeusler G (1972) Differential effect of verapamil on excitation-contraction coupling in smooth muscle and excitation-secretion coupling in adrenergic nerve terminals. J Pharmacol Exp Ther 180:672–682 Ishii H, Itoh K, Nose T (1980) Different antihypertensive effects of nifedipine in conscious experimental hypertensive and normotensive rats. Eur J Pharmacol 64:21–29 Kazda S, Garthoff B, Meyer H, Schlossman K, Stoepel K, Towart R, Vater W, Wehinger E (1980) Pharmacology of a new calcium antagonistic compound, isobutyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate (Nisoldipine, Bay k 5552). Arzneimittelforsch 30:2144–2162 Knorr A, Stoepel K (1981) Effect of a new calcium antagonist, nitrendipine, on blood pressure and heart rate of conscious, unrestraint dogs. Arzneimittelforsch 31:2062–2064 Kobinger W, Pichler L (1980) Investigation into different types of post- and presynaptic α-adrenoceptors at cardiovascular sites in rat. Eur J Pharmacol 65:393–402 Kondo K, Suzuki H, Okuno T, Suda M, Saruto T (1980) Effects of nifedipine, diltiazem and verapamil on the vasoconstrictor responses to epinephrine and potassium ions in the rat mesenteric artery. Arch Int Pharmacodyn 245:211–217 Lederballe Pedersen O, Christensen NJ, Rämsch KD (1980) Comparison of acute effects of nifedipine in normotensive and hypertensive man. J Cardiovasc Pharmacol 2:357–366 Massingham R (1973) A study of compounds which inhibit vascular smooth muscle contraction. Eur J Pharmacol 22:75–82 Olivari MT, Bartorelli C, Polese A, Fiorentini C, Moruzzi P, Guazzi MD (1979) Treatment of hypertension with nifedipine, a calcium antagonistic agent. Circulation 59:1056–1062 Schümann HJ, Görlitz BD, Wagner J (1975) Influence of papaverine D 600 and nifedipine on the effects of noradrenaline and calcium on the isolated aorta and mesenteric artery of the rabbit. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 289:409–418 Thorens S, Haeusler G (1979) Effects of some vasodilators on calcium translocation in intact and fractionated vascular smooth muscle. Eur J Pharmacol 54:79–91 Thuillez C, Giudicelli JF (1981) Pharmacologie cardio-vasculaire des antagonistes du calcium. Thérapie 36:107–121 Timmermans PBMWM (1981) Calcium antagonism and α2-adrenoceptor activation. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316 (Suppl): R57 Towart R (1981) The selective inhibition of serotonin-induced contractions of rabbit cerebral vascular smooth muscle by calcium antagonistic dihydropyridines. Circ Res 48:650–657 Towart R, Stoepel K (1979) The vascular mechanisms of action of Bay e 5009, a new calcium antagonist with a potent, antihypertensive action. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 308 (Suppl): R18 Van Meel JCA, De Jonge A, Wilffert B, Kalkman HO, Timmermans PBMWM, Van Zwieten PA (1981a) Vascular smooth muscle contraction initiated by postsynaptic α2-adrenoceptor activation is induced by an influx of extracellular calcium. Eur J Pharmacol 69:205–208 Van Meel JCA, De Jonge A, Kalkman HO, Wilffert B, Timmermans PBMWM, Van Zwieten PA (1981b) Organic and inorganic calcium antagonists reduce vasoconstriction in vivo mediated by postsynaptic α2-adrenoceptor. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316:288–293 Van Meel JCA, De Jonge A, Timmermans PBMWM, Van Zwieten PA (1981c) Selectivity of some alpha-adrenoceptor agonists for peripheral alpha1- and alpha2-adrenoceptors in the normotensive rat. J Pharmacol Exp Ther 219:260–267 Van Meel JCA, De Zoeten K, Timmermans PBMWM, Van Zwieten PA (1982) Impairment by nifedipine of vasopressor responses to stimulation of postsynaptic α2-adrenoceptor in ganglion-blocked rabbits. Further evidence for the selective inhibition of postsynaptic α2-adrenoceptor induced pressor responses by calcium antagonists. J Auton Pharmacol 2:13–20 Van Nueten JM, Van Beek J, Janssen PAJ (1978a) Effect of flunarizine on calcium-induced responses of peripheral vascular smooth muscle. Arch Int Pharmacodyn 232:42–52 Van Nueten JM, Van Beek J, Janssen PAJ (1978b) The vascular effects of flunarizine as compared with those of other clinically used vasoactive substances. Arzneimittelforsch 28:2082–2087 Van Rossum JM (1963) Cumulative dose-response curves. Arch Int Pharmacodyn 143:299–330 Van Zwieten PA, Van Meel JCA, De Jonge A, Wilffert B, Timmermans PBMWM (1982) Central and peripheral α-adrenoceptors. J Cardiovasc Pharmacol 4:19–24 Zsóter TT (1980) Calcium antagonists. Am Heart J 99:805–810