Thiết kế trợ giúp bằng máy tính và dự đoán hoạt động của các chất ức chế leucine aminopeptidase

J. Grembecka1, W.A. Sokalski2, P. Kafarski1
1Institute of Organic Chemistry, Biochemistry and Biotechnology, Poland
2Institute of Physical and Theoretical Chemistry, Wrocław University of Technology, Wrocław, Poland

Tóm tắt

Phương pháp Thiết kế Ligand (LUDI) đã được sử dụng để thiết kế các chất ức chế leucine aminopeptidase, dự đoán hoạt động của chúng và phân tích các tương tác của chúng với enzyme. Cuộc điều tra dựa trên cấu trúc tinh thể của leucine aminopeptidase (LAP) của ống kính bò kết hợp với chất ức chế của nó - đồng phân axit phosphonic của leucine (LeuP). Hơn 50 chất ức chế leucine aminopeptidase tiềm năng đã được thu thập, bao gồm các chất ức chế LAP aminophosphonic mạnh nhất với hoạt tính đã được xác định thực nghiệm, đã trở thành đối tượng của các nghiên cứu chi tiết hơn. Sự đồng thuận hợp lý giữa hoạt động lý thuyết và thực nghiệm đã được đạt được cho hầu hết các chất ức chế được nghiên cứu. Kết quả của chúng tôi xác nhận rằng LUDI là một công cụ mạnh mẽ để thiết kế các chất ức chế enzyme cũng như trong việc dự đoán hoạt động của chúng. Ngoài ra, đối với các tương tác giữa chất ức chế và vị trí hoạt động bị chi phối bởi các hiệu ứng tĩnh điện, có thể cải thiện ước lượng năng lượng liên kết bằng cách sử dụng mô tả chính xác hơn về phân bố điện tích của chất ức chế.

Từ khóa

#LUDI #leucine aminopeptidase inhibitors #thiết kế chất ức chế #dự đoán hoạt động #tương tác enzyme

Tài liệu tham khảo

Sträter, N. and Lipscomb, W.N., Biochemistry, 34 (1995) 9200.

Taylor, A., Trends Biochem. Sci., 18 (1993) 167.

Taylor, A. and FASEB J., 7 (1993) 290.

Sträter, N. and Lipscomb, W.N., Biochemistry, 34 (1995) 14792.

Pulido-Cejudo, G., Conway, B., Proulx, P., Brown, R. and Izaguirre, C.A., Antiviral Res., 36 (1997) 167.

Andersson, L., Isley, T.C. and Wolfenden, R., Biochemistry, 21 (1982) 4177.

Giannousis, P.P. and Bartlett, P.A., J. Med. Chem., 30 (1987) 1603.

Shenvi, A.B., Biochemistry, 25 (1986) 1286.

Sträter, N., Lipscomb, W.N., Klabunde, T. and Krebs, B., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35 (1996) 2024.

Matthews, B.W., Acc. Chem. Res., 21 (1988) 333.

Kim, H. and Lipscomb, W.N., Biochemistry, 30 (1991) 8171.

Böhm, H.J., J. Comput.-Aided Mol. Design, 6 (1992) 593.

Böhm, H.J., J. Mol. Recognition, 6 (1993) 131.

Böhm, H.J., J. Comput.-Aided Mol. Design, 8 (1994) 243.

Böhm, H.J., J. Comput.-Aided Mol. Design, 8 (1994) 623.

Böhm, H.J. and Klebe, G., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35 (1996) 2588.

Ligand Design 97.0 Molecular Modelling Program Package, Molecular Simulations Inc., San Diego, CA, 1997.

INSIGHT 97 Molecular Modelling Program Package, Molecular Simulations Inc., San Diego, CA, 1997.

Lejczak, B., Kafarski, P. and Zygmunt, J., Biochemistry, 28 (1989) 3549.

CFF97 User Guide, Molecular Simulations Inc., San Diego, CA, 1997.

DISCOVERMolecular Modelling Program Package, Molecular Simulations Inc., San Diego, CA, 1997.

Hafkenscheid, J.C. and Kohler, B.E.M., J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 23 (1985) 393.

Böhm, H.J., J. Comput.-Aided Mol. Design, 12 (1998) 309.

Roterman, I.K., Gibson, K.D. and Scheraga, H.A., J. Biomol. Struct. Dyn., 7 (1989) 391.

Gaussian 98, (Revision A.1), Frisch, M.J., Trucks, G.W., Schlegel, H.B., Scuseria, G.E., Robb, M.A., Cheeseman, J.R., Zakrzewski, V.G., Montgomery, J.A., Stratmann, R.E., Burant, J.C., Dapprich, S., Millam, J.M., Daniels, A.D., Kudin, K.N., Strain, M.C., Farkas, O., Tomasi, J., Barone, V., Cossi, M., Cammi, R., Mennucci, B., Pomelli, C., Adamo, C., Clifford, S., Ochterski, J., Petterson, G.A., Ayala, P.Y., Cui, Q., Morokuma, K., Malick, D.K., Rabuck, A.D., Raghavachari, K., Foresman, J.B., Cioslowski, J., Ortiz, J.V., Stefanov, B.B., Liu, G., Liashenko, A., Piskorz, P., Komaromi, I., Gomperts, R., Martin, R.L., Fox, D.J., Keith, T., Al.-Laham, M.A., Peng, C.Y., Nanayakkara, A., Gonzales, C., Challacombe, M., Gill, P.M.W., Johnson, B.G., Chen, W., Wong, M.W., Andres, J.L., Head-Gordon, M., Replogle, E.S. and Pople, J.A., Gaussian, Inc., Pittsburgh, PA, 1998.

Day, F.P.N., Jensen, J.H., Gordon, M.S., Webb, S.P., Stevens, W.J., Krauss, M., Garmer, D., Basch, H. and Cohen, D., J. Chem. Phys., 105 (1996) 1968.