Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân Tích Toàn Diện Về Đột Biến Mô Mở Trong Các Gen Chỉ Huy Của Ung Thư Biến Hình Tuyến Tuỵ Được Cắt Bỏ Cho Thấy Sự Kết Hợp Giữa KRAS G12D và TP53 Đột Biến Là Yếu Tố Dự Đoán Độc Lập Về Kết Quả Lâm Sàng
Tóm tắt
Tiên lượng trong ung thư biểu mô tuyến tụy ống (PDAC) vẫn còn kém mặc dù các liệu pháp điều trị toàn thân và kỹ thuật phẫu thuật đã được cải thiện. Việc xác định các dấu hiệu sinh học để nâng cao hiểu biết về sinh học khối u và đạt được dự đoán cá thể hóa tốt hơn có thể giúp cải thiện kết quả. Mục tiêu của chúng tôi là làm sáng tỏ vai trò dự đoán của bốn đột biến gen chỉ huy chính (KRAS, TP53, SMAD4, CDKN2A) và sự kết hợp của chúng trong PDAC đã được cắt bỏ. Một phân tích hồi cứu đã được thực hiện bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu cBioPortal và Atlas Genomic Ung Thư của Viện Ung Thư Quốc Gia Hoa Kỳ (TCGA) trên những bệnh nhân mà xét nghiệm giải trình tự thế hệ tiếp theo đã được thực hiện cho PDAC cắt bỏ từ năm 2012 đến 2020. Mô hình hồi quy Cox đa biến đã được áp dụng để làm sáng tỏ các yếu tố dự đoán tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) và sống sót không tái phát (RFS) đã điều chỉnh theo nguy cơ. Các kết quả đã được xác thực bằng cách sử dụng một nhóm bệnh nhân từ Bệnh viện Johns Hopkins (JHH). Trong nhóm phát hiện (n = 587), số lượng gen chỉ huy bị đột biến tăng lên liên quan đến OS tồi tệ hơn (p = 0.047). Cụ thể, những bệnh nhân có đột biến ở ≥ 2 gen chỉ huy có OS tồi tệ hơn so với những bệnh nhân có ≤ 1 gen bị đột biến (18,2 so với 32,3 tháng, p = 0.033). Sự đồng hiện của đột biến (mt)KRAS p.G12D với mtTP53 (OS trung vị, 25.9 tháng) cho thấy tiên lượng tốt hơn so với sự đồng hiện của các biến thể mtKRAS khác (p.G12V/R/các khác) với mtTP53 (OS trung vị, 16.9 tháng, p = 0.038). Các phát hiện này đã được xác thực bằng cách sử dụng nhóm bệnh nhân JHH. Việc điều chỉnh nguy cơ đa biến cho thấy sự đồng hiện của mtKRAS p.G12D với mtTP53 là một yếu tố dự đoán độc lập về OS và RFS có lợi [HR (95% CI): 0.18 (0.03–0.81) và 0.31 (0.11–0.89) tương ứng]. Trong PDAC đã được cắt bỏ, nhưng chưa điều trị hóa trị, các sự kết hợp của các đột biến trong bốn gen chỉ huy liên quan đến tiên lượng. Ở những bệnh nhân có sự kết hợp giữa mtKRAS và mtTP53, biến thể KRAS p.G12D mang lại OS và RFS tốt hơn.
Từ khóa
#đột biến gen #ung thư biểu mô tuyến tụy #KRAS #TP53 #tiên lượng #sống sót #mô hình hồi quy CoxTài liệu tham khảo
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7–33. https://doi.org/10.3322/caac.21654.
Strobel O, Neoptolemos J, Jäger D, Büchler MW. Optimizing the outcomes of pancreatic cancer surgery. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(1):11–26. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0112-1.
Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. Folfirinox or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395–406. https://doi.org/10.1056/nejmoa1809775.
Kinny-Köster B, van Oosten F, Habib JR, et al. Mesoportal bypass, interposition graft, and mesocaval shunt: surgical strategies to overcome superior mesenteric vein involvement in pancreatic cancer. Surgery. 2020;168(6):1048–55. https://doi.org/10.1016/j.surg.2020.07.054.
Habib JR, Kinny-Köster B, vanOosten F, et al. Periadventitial dissection of the superior mesenteric artery for locally advanced pancreatic cancer: surgical planning with the “halo sign” and “string sign.” Surgery. 2020. https://doi.org/10.1016/j.surg.2020.08.031.
Gemenetzis G, Groot VP, Yu J, et al. Circulating tumor cells dynamics in pancreatic adenocarcinoma correlate with disease status: results of the prospective CLUSTER Study. Ann Surg. 2018;268(3):408–20. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000002925.
Poruk KE, Valero V, Saunders T, et al. Circulating tumor cell phenotype predicts recurrence and survival in pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg. 2016;264(6):1073–81. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000001600.
Habib JR, Yu J, Yin L. Pancreatic ductal adenocarcinoma: the role of circulating tumor DNA. J Pancreatol. 2019;2(3):72–5.
Shen GQ, Aleassa EM, Walsh RM, Morris-Stiff G. Next-generation sequencing in pancreatic cancer. Pancreas. 2019;48(6):739–48. https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001324.
Cicenas J, Kvederaviciute K, Meskinyte I, et al. KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, BRCA1, and BRCA2 mutations in pancreatic cancer. Cancers. 2017. https://doi.org/10.3390/cancers9050042.
Makohon-Moore A, Iacobuzio-Donahue CA. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):553–65. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.66.Pancreatic.
Yachida S, White CM, Naito Y, et al. Clinical significance of the genetic landscape of pancreatic cancer and implications for identification of potential long term survivors. Clin Cancer Res. 2013;18(22):6339–47. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1215.Clinical.
McIntyre CA, Lawrence SA, Richards AL, et al. Alterations in driver genes are predictive of survival in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer. 2020;126(17):3939–49. https://doi.org/10.1002/cncr.33038.
Buscail L, Bournet B, Cordelier P. Role of oncogenic KRAS in the diagnosis, prognosis and treatment of pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(3):153–68. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0245-4.
Kang CM, Hwang HK, Park J, et al. Maximum standard uptake value as a clinical biomarker for detecting loss of SMAD4 expression and early systemic tumor recurrence in resected left-sided pancreatic cancer. Medicine. 2016;95(17):1–6. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003452.
Schlitter AM, Segler A, Steiger K, et al. Molecular, morphological and survival analysis of 177 resected pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs): identification of prognostic subtypes. Sci Rep. 2016;2017(7):1–12. https://doi.org/10.1038/srep41064.
Rutering J, Ilmer M, Recio A, et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med. 2016;5(6):1–8. https://doi.org/10.1038/nm.4333.Mutational.
Hyman DM, Piha-paul SA, Won H, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018;554(7691):189–94. https://doi.org/10.1038/nature25475.HER.
Samstein RM, Lee C-H, Shoustan A, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(12):202–6. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0312-8.Corresponding.
Rosen EY, Goldman DA, Hechtman JF, et al. TRK fusions are enriched in cancers with uncommon histologies and the absence of canonical driver mutations. Clin Cancer Res. 2020;26(7):1624–32. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-3165.TRK.
Bolton KL, Ptashkin RN, Gao T, et al. Cancer therapy shapes the fitness landscape of clonal hematopoiesis. Nat Genet. 2020;52(11):1219–26. https://doi.org/10.1038/s41588-020-00710-0.
Robinson DR, Wu Y-M, Lonigro RJ, et al. Integrative clinical genomics of metastatic cancer. Nature. 2017;548(7667):297–303. https://doi.org/10.1038/nature23306.Integrative.
Miao D, Margolis CA, Vokes NI, et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite-stable solid tumors. Nat Genet. 2018;50(9):1271–81.
Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS, et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature. 2012;491(7424):399–405. https://doi.org/10.1038/nature11547.Pancreatic.
Bailey P, Chang DK, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016;531(7592):47–52. https://doi.org/10.1038/nature16965.
Ding D, Javed AA, Cunningham D, et al. Challenges of the current precision medicine approach for pancreatic cancer: a single institution experience between 2013 and 2017. Cancer Lett. 2021;497:221–8. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.10.039.
Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. 2017;67(2):93–9. https://doi.org/10.3322/caac.21388.
Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913–21. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-0155.
Hong SM, Park JY, Hruban RH, Goggins M. Molecular signatures of pancreatic cancer. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(6):716–27. https://doi.org/10.1043/2010-0566-RA.1.
Hayashi H, Kohno T, Ueno H, et al. Utility of assessing the number of mutated KRAS, CDKN2A, TP53, and SMAD4 genes using a targeted deep sequencing assay as a prognostic biomarker for pancreatic cancer. Pancreas. 2017;46(3):335–40. https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000000760.
Qian ZR, Rubinson DA, Nowak JA, et al. Association of alterations in main driver genes with outcomes of patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. JAMA Oncol. 2018;4(3):3–4. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.3420.
Zarkavelis G, Kotoula V, Kolliou GA, et al. 2019 Genetic mapping of pancreatic cancer by targeted next-generation sequencing in a cohort of patients managed with nab-paclitaxel-based chemotherapy or agents targeting the EGFR axis: A retrospective analysis of the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCO. ESMO Open.;4(5). https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000525
Cordenonsi M, Dupont S, Maretto S, et al. Links between tumor suppressors: p53 is required for TGF-β gene responses by cooperating with Smads. Cell. 2003;113(3):301–14. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(03)00308-8.
Cordenonsi M, Montagner M, Adorno M, et al. Integration of TGF-B and Ras/MAPK signaling through p53 phosphorylation. Science (80-). 2007;315:840–4.
Kretzschmar M, Doody J, Timokhina I, Massagué J. A mechanism of repression of TGFfβ/Smad signaling by oncogenic Ras. Genes Dev. 1999;13(7):804–16. https://doi.org/10.1101/gad.13.7.804.
Kim MP, Li X, Deng J, et al. Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis. Cancer Discov. 2021. https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-20-1228.
Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217–23. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1.
Fakih M, O’Neil B, Price TJ, et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRAS G12C inhibitor, in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2019;37(15):3003–3003. https://doi.org/10.1200/jco.2019.37.15_suppl.3003.