So sánh các vận chuyển monoamine ở người và chuột về độ nhạy với các loại thuốc kích thích tâm thần
Tóm tắt
Các vận chuyển neurotransmitter màng plasma chấm dứt quá trình truyền dẫn neurotransmitter bằng việc tái hấp thu các neurotransmitter đã được giải phóng. Các vận chuyển cho monoamine dopamin, norepinephrine và serotonin (DAT, NET và SERT) là mục tiêu của nhiều loại thuốc kích thích tâm thần phổ biến. Sức mạnh của các thuốc kích thích tâm thần trên các vận chuyển monoamine đã được nghiên cứu bởi nhiều phòng thí nghiệm khác nhau. Tuy nhiên, có nhiều sự khác biệt đáng kể trong dữ liệu đã báo cáo với sự khác biệt lên đến 60 lần. Thêm vào đó, sức mạnh của thuốc trên 3 vận chuyển monoamine từ chuột chưa được so sánh trong cùng một thí nghiệm hoặc bên cạnh các vận chuyển ở người. Cần có thêm các nghiên cứu và so sánh có hệ thống.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã so sánh sức mạnh của năm loại thuốc kích thích tâm thần trong việc ức chế DAT, SERT và NET của con người và chuột trong cùng một bối cảnh tế bào. Các giá trị KI của cocaine trong việc ức chế 3 vận chuyển nằm trong khoảng hẹp từ 0.2 đến 0.7 μM. So với đó, methylphenidate ức chế DAT và NET ở khoảng 0.1 μM, trong khi nó ức chế SERT ở khoảng 100 μM. Thứ tự sức mạnh của amphetamine lần lượt là NET (KI = 0.07–0.1 μM), DAT (KI ≈ 0.6 μM), và SERT (KI từ 20 đến 40 μM). Kết quả cho methamphetamine tương tự như những gì cho amphetamine. Ngược lại, một dẫn xuất amphetamine khác, MDMA (3–4 methylenedioxymethamphetamine), cho thấy sức mạnh cao hơn ở SERT so với DAT. Các vận chuyển ở người và chuột có độ nhạy tương tự nhau với từng loại thuốc đã thử nghiệm (các giá trị KI nằm trong khoảng 4 lần).
Các nghiên cứu hiện tại và trước đây hỗ trợ các kết luận sau: 1) cocaine chặn tất cả 3 vận chuyển monoamine ở nồng độ tương tự nhau; 2) methylphenidate ức chế DAT và NET tốt nhưng cần nồng độ thuốc cao hơn gấp 1000 lần để ức chế SERT; 3) Amphetamine và methamphetamine có sức mạnh lớn nhất ở NET, trong khi yếu hơn từ 5 đến 9 lần ở DAT, và yếu hơn từ 200 đến 500 lần ở SERT; 4) MDMA có sự affinity rõ ràng cao hơn cho SERT và NET hơn cho DAT. Các sức mạnh tương đối của một loại thuốc trong việc ức chế DAT, NET và SERT cho thấy hệ thống neurotransmitter nào bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi từng loại kích thích này và do đó là cơ chế chính có thể của tác dụng thuốc.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Harwood HJ, Fountain D, Fountain G: Economic cost of alcohol and drug abuse in the United States, 1992: a report. Addiction. 1999, 94: 631-635. 10.1080/09652149933450.
National Institute on Drug Abuse webpages: Commonly Abused Drugs. [http://www.nida.nih.gov/DrugPages/DrugsofAbuse.html]
NIDA: Overview of Findings from the 2003 National Survey on Drug Use and Health. 2003, Rockville, MD, Department of Health and Human Services, Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Office of Applied Studies.
Iversen LL: Role of transmitter uptake mechanisms in synaptic neurotransmission. Br J Pharmacol. 1971, 41: 571-591.
Kanner BI, Schuldiner S: Mechanism of transport and storage of neurotransmitters. CRC Critical Reviews in Biochemistry. 1987, 22: 1-38.
Amara SG, Arriza JL: Neurotransmitter transporters: three distinct gene families. Current Opinion in Neurobiology. 1993, 3: 337-344. 10.1016/0959-4388(93)90126-J.
Rudnick G, Clark J: From synapse to vesicle: the reuptake and storage of biogenic amine neurotransmitters. Biochimica et Biophysica Acta. 1993, 1144: 249-263.
Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ: Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine. Science. 1987, 237: 1219-1223.
Giros B, Caron MG: Molecular characterization of the dopamine transporter. Trends in Pharmacological Sciences. 1993, 14: 43-49. 10.1016/0165-6147(93)90029-J.
Gu H, Wall SC, Rudnick G: Stable expression of biogenic amine transporters reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence. Journal of Biological Chemistry. 1994, 269: 7124-7130.
Amara SG, Sonders MS: Neurotransmitter transporters as molecular targets for addictive drugs. Drug Alcohol Depend. 1998, 51: 87-96. 10.1016/S0376-8716(98)00068-4.
Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC: Molecular neuropharmacology : a foundation for clinical neuroscience. 2001, New York, McGraw-Hill, Medical Pub. Div., xvi, 539 p.-
Fleckenstein AE, Haughey HM, Metzger RR, Kokoshka JM, Riddle EL, Hanson JE, Gibb JW, Hanson GR: Differential effects of psychostimulants and related agents on dopaminergic and serotonergic transporter function. Eur J Pharmacol. 1999, 382: 45-49. 10.1016/S0014-2999(99)00588-9.
Eshleman AJ, Carmolli M, Cumbay M, Martens CR, Neve KA, Janowsky A: Characteristics of drug interactions with recombinant biogenic amine transporters expressed in the same cell type. J Pharmacol Exp Ther. 1999, 289: 877-885.
Rothman RB, Baumann MH: Monoamine transporters and psychostimulant drugs. Eur J Pharmacol. 2003, 479: 23-40. 10.1016/j.ejphar.2003.08.054.
Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS: Amphetamine-type central nervous system stimulants release norepinephrine more potently than they release dopamine and serotonin. Synapse. 2001, 39: 32-41. 10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3.
Kilty JE, Lorang D, Amara SG: Cloning and expression of a cocaine-sensitive rat dopamine transporter. Science. 1991, 254: 578-579.
Koe BK: Molecular geometry of inhibitors of the uptake of catecholamines and serotonin in synaptosomal preparations of rat brain. J Pharmacol Exp Ther. 1976, 199: 649-661.
Richelson E, Pfenning M: Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes: most antidepressants selectively block norepinephrine uptake. Eur J Pharmacol. 1984, 104: 277-286. 10.1016/0014-2999(84)90403-5.
Wu X, Gu HH: Cocaine affinity decreased by mutations of aromatic residue phenylalanine 105 in the transmembrane domain 2 of dopamine transporter. Molecular Pharmacology. 2003, 63: 653-658. 10.1124/mol.63.3.653.
Chen R, Han DD, Gu HH: A triple mutation in the second transmembrane domain of mouse dopamine transporter markedly decreases sensitivity to cocaine and methylphenidate. J Neurochem. 2005, 94: 352-359. 10.1111/j.1471-4159.2005.03199.x.
Chen R, Wu X, Wei H, Han DD, Gu HH: Molecular cloning and functional characterization of the dopamine transporter from Eloria noyesi, a caterpillar pest of cocaine-rich coca plants. Gene. 2005
Giros B, Wang YM, Suter S, McLeskey SB, Pifl C, Caron MG: Delineation of discrete domains for substrate, cocaine, and tricyclic antidepressant interactions using chimeric dopamine-norepinephrine transporters. Journal of Biological Chemistry. 1994, 269: 15985-15988.
Henry LK, Field JR, Adkins EM, Parnas ML, Vaughan RA, Zou MF, Newman AH, Blakely RD: Tyr-95 and ile-172 in transmembrane segments 1 and 3 of human serotonin transporters interact to establish high affinity recognition of antidepressants. J Biol Chem. 2006, 281: 2012-2023. 10.1074/jbc.M505055200.
Barker EL, Blakely RD: Identification of a single amino acid, phenylalanine 586, that is responsible for high affinity interactions of tricyclic antidepressants with the human serotonin transporter. Mol Pharmacol. 1996, 50: 957-965.
Barker EL, Perlman MA, Adkins EM, Houlihan WJ, Pristupa ZB, Niznik HB, Blakely RD: High affinity recognition of serotonin transporter antagonists defined by species-scanning mutagenesis. An aromatic residue in transmembrane domain I dictates species-selective recognition of citalopram and mazindol. J Biol Chem. 1998, 273: 19459-19468. 10.1074/jbc.273.31.19459.
Giros B, el Mestikawy S, Godinot N, Zheng K, Han H, Yang-Feng T, Caron MG: Cloning, pharmacological characterization, and chromosome assignment of the human dopamine transporter. Molecular Pharmacology. 1992, 42: 383-390.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Fischman M, Foltin R, Abumrad NN, Gatley SJ, Logan J, Wong C, Gifford A, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N: Methylphenidate and cocaine have a similar in vivo potency to block dopamine transporters in the human brain. Life Sci. 1999, 65: PL7-12. 10.1016/S0024-3205(99)00225-8.
Parran TVJ, Jasinski DR: Intravenous methylphenidate abuse. Prototype for prescription drug abuse. Arch Intern Med. 1991, 151: 781-783. 10.1001/archinte.151.4.781.
Schuldiner S, Steiner-Mordoch S, Yelin R, Wall SC, Rudnick G: Amphetamine derivatives interact with both plasma membrane and secretory vesicle biogenic amine transporters. Molecular Pharmacology. 1993, 44: 1227-1231.
Smicun Y, Campbell SD, Chen MA, Gu H, Rudnick G: The role of external loop regions in serotonin transport. Loop scanning mutagenesis of the serotonin transporter external domain. J Biol Chem. 1999, 274: 36058-36064. 10.1074/jbc.274.51.36058.
Gu HH, Wu X, Giros B, Caron MG, Caplan MJ, Rudnick G: The NH(2)-terminus of norepinephrine transporter contains a basolateral localization signal for epithelial cells. Molecular Biology of the Cell. 2001, 12: 3797-3807.
Wu XH, Gu HH: Molecular cloning of the mouse dopamine transporter and pharmacological comparison with the human homologue. Gene. 1999, 233: 163-170. 10.1016/S0378-1119(99)00143-2.