Đặc điểm lâm sàng, hormone và di truyền của 25 bệnh nhân Trung Quốc mắc hội chứng hypogonadotropic vô căn

Qingxu Liu1, Xiaoqin Yin1, Ли Пин1
1Department of Endocrinology, Shanghai Children’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, People’s Republic of China

Tóm tắt

Tóm tắt Điều kiện nền tảng Hypogonadotropic vô căn (IHH) là một loại bệnh bẩm sinh do nhiều biến thể gen khác nhau gây ra, dẫn đến rối loạn trong việc tiết hormone giải phóng gonadotropin hypothalamic (GnRH). Về mặt lâm sàng, IHH có thể được chia thành hội chứng Kallmann (KS) với rối loạn khứu giác và hypogonadotropic vô căn bình thường (nIHH) theo sự hiện diện hay vắng mặt của một rối loạn khứu giác. Phương pháp Chúng tôi đã đánh giá hồi cứu 25 bệnh nhân IHH (8 KS và 17 nIHH) được chẩn đoán tại Khoa Nội tiết của Bệnh viện Nhi Thượng Hải từ năm 2015 đến 2021. Chúng tôi phân tích dữ liệu lâm sàng của bệnh nhân, bao gồm mức độ hormone và chuỗi gen của họ. Kết quả Tất cả các bệnh nhân nam đều có dương vật nhỏ, và 35% trong số họ có hiện tượng tinh hoàn ẩn. Một sự khác biệt đáng kể được quan sát trong mức độ dihydrotestosterone (DHT) sau khi kích thích bằng hormone chorionic gonadotropin (HCG) (P = 0.028) giữa nhóm KS và nhóm nIHH. Các biến thể missense là nguyên nhân chính dẫn đến IHH, và các gen bệnh chủ yếu là FGFR1, PROKR2/PROK2, và KAl1. Chúng tôi đã xác định 9 biến thể đã báo cáo và 13 biến thể mới của 6 gen. Các biến thể de novo đã được phát hiện ở 16 bệnh nhân IHH; tám bệnh nhân thừa kế các biến thể từ mẹ của họ, trong khi chỉ có ba bệnh nhân thừa kế các biến thể từ cha. Một bệnh nhân có cả hai biến thể gen KAl1 và PROKR2, và một bệnh nhân khác có hai biến thể khác nhau của gen PROKR2. Cả hai bệnh nhân này đều có biến thể nóng c.533G > C (p. Trp178Ser) của gen PROKR2. Kết luận IHH nên được nghi ngờ cao ở những bệnh nhân có dương vật nhỏ và hiện tượng tinh hoàn ẩn. So với bệnh nhân nIHH, bệnh nhân KS có mức DHT cao hơn sau sự kích thích của HCG. Các biến thể missense là nguyên nhân chính gây ra IHH, và hầu hết các biến thể thừa kế đến từ mẹ họ, người không biểu hiện có triệu chứng lâm sàng rõ ràng. Chúng tôi đã xác định được 9 biến thể đã báo cáo và 13 biến thể mới dẫn đến IHH. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có nguy cơ thừa kế hoặc biến thể oligogenic hoặc biến thể hợp dị hợp tử. Biến thể nóng c.533G > C (p. Trp178Ser) của PROKR2 có thể liên quan đến di truyền oligogenic và di truyền hợp dị hợp tử. Những phát hiện này cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về chẩn đoán và phân loại IHH và sẽ đóng góp vào đánh giá lâm sàng của nó.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Bianco S, Kaiser U. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(10):569–76.

Beate K, Joseph N, Nicolas DR, Wolfram K. Genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism: role of GnRH receptor and other genes. Int J Endocrinol. 2012;2012:147893.

Miraoui H, Dwyer A, Sykiotis G, Plummer L, Chung W, Feng B, et al. Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 are identified in individuals with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Am J Hum Genet. 2013;92(5):725–43.

Jiangfeng M, Xueyan W, Jingtao D. Interpretation of expert consensus on diagnosis and treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Chin J Intern Med. 2016;36(3):204–7.

Pitteloud N, Meysing A, Quinton R, Acierno J, Dwyer A, Plummer L, et al. Mutations in fibroblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a wide spectrum of reproductive phenotypes. Mol Cell Endocrinol. 2006;254–255:60–9.

Hutson J, Li R, Southwell B, Newgreen D, Cousinery M. Regulation of testicular descent. Pediatr Surg Int. 2015;31(4):317–25.

Teixeira L, Guimiot F, Dodé C, Fallet-Bianco C, Millar R, Delezoide A, et al. Defective migration of neuroendocrine GnRH cells in human arrhinencephalic conditions. J Clin Invest. 2010;120(10):3668–72.

Forni P, Taylor-Burds C, Melvin V, Williams T, Williams T, Wray S. Neural crest and ectodermal cells intermix in the nasal placode to give rise to GnRH-1 neurons, sensory neurons, and olfactory ensheathing cells. J Neurosci. 2011;31(18):6915–27.

Sato N, Katsumata N, Kagami M, Hasegawa T, Hori N, Kawakita S, et al. Clinical assessment and mutation analysis of Kallmann syndrome 1 (KAL1) and fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1, or KAL2) in five families and 18 sporadic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1079–88.

Fan Y, Zhang X, Wang L, Wang R, Huang Z, Sun Y, et al. Diagnostic application of targeted next-generation sequencing of 80 genes associated with disorders of sexual development. Sci Rep. 2017;7:44536.

Cox K, Oliveira L, Plummer L, Corbin B, Gardella T, Balasubramanian R, et al. Modeling mutant/wild-type interactions to ascertain pathogenicity of PROKR2 missense variants in patients with isolated GnRH deficiency. Hum Mol Genet. 2018;27(2):338–50.

Sarfati J, Dodé C, Young J. Kallmann syndrome caused by mutations in the PROK2 and PROKR2 genes: pathophysiology and genotype-phenotype correlations. Front Horm Res. 2010;39:121–32.

Cole L, Sidis Y, Zhang C, Quinton R, Plummer L, Pignatelli D, et al. Mutations in prokineticin 2 and prokineticin receptor 2 genes in human gonadotrophin-releasing hormone deficiency: molecular genetics and clinical spectrum. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3551–9.

Dodé C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler M, et al. Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet. 2006;2(10):e175.

Monnier C, Dodé C, Fabre L, Teixeira L, Labesse G, Pin J, et al. PROKR2 missense mutations associated with Kallmann syndrome impair receptor signalling activity. Hum Mol Genet. 2009;18(1):75–81.

Semple R, Topaloglu A. The recent genetics of hypogonadotrophic hypogonadism - novel insights and new questions. Clin Endocrinol. 2010;72(4):427–35.

Dodé C, Levilliers J, Dupont J, De Paepe A, Le Dû N, Soussi-Yanicostas N, et al. Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome. Nat Genet. 2003;33(4):463–5.

Gonçalves C, Bastos M, Pignatelli D, Borges T, Aragüés J, Fonseca F, et al. Novel FGFR1 mutations in Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence for the involvement of an alternatively spliced isoform. Fertil Steril. 2015;104(5):1261–1267.e1261.

Villanueva C, de Roux N. FGFR1 mutations in Kallmann syndrome. Front Horm Res. 2010;39:51–61.

Jarzabek K, Wolczynski S, Lesniewicz R, Plessis G, Kottler M. Evidence that FGFR1 loss-of-function mutations may cause variable skeletal malformations in patients with Kallmann syndrome. Adv Med Sci. 2012;57(2):314–21.

Xu H, Niu Y, Wang T, Liu S, Xu H, Wang S, et al. Novel FGFR1 and KISS1R mutations in Chinese Kallmann syndrome males with cleft lip/palate. Biomed Res Int. 2015;2015:649698.

Costa-Barbosa F, Balasubramanian R, Keefe K, Shaw N, Al-Tassan N, Plummer L, et al. Prioritizing genetic testing in patients with Kallmann syndrome using clinical phenotypes. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):E943–53.

Kim H, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom S, et al. Mutations in CHD7, encoding a chromatin-remodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet. 2008;83(4):511–9.

Bergman J, Janssen N, Hoefsloot L, Jongmans M, Hofstra R, van Ravenswaaij-Arts C. CHD7 mutations and CHARGE syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype. J Med Genet. 2011;48(5):334–42.

Legendre M, Rodriguez-Ballesteros M, Rossi M, Abadie V, Amiel J, Revencu N, et al. CHARGE syndrome: a recurrent hotspot of mutations in CHD7 IVS25 analyzed by bioinformatic tools and minigene assays. Eur J Hum Genet. 2018;26(2):287–92.

Jongmans M, van Ravenswaaij-Arts C, Pitteloud N, Ogata T, Sato N, Claahsen-van der Grinten H, et al. CHD7 mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome--the clinical overlap with CHARGE syndrome. Clin Genet. 2009;75(1):65–71.

Hanchate N, Giacobini P, Lhuillier P, Parkash J, Espy C, Fouveaut C, et al. SEMA3A, a gene involved in axonal pathfinding, is mutated in patients with Kallmann syndrome. PLoS Genet. 2012;8(8):e1002896.

Georgopoulos N, Koika V, Galli-Tsinopoulou A, Spiliotis B, Adonakis G, Keramida M, et al. Renal dysgenesis and KAL1 gene defects in patients with sporadic Kallmann syndrome. Fertil Steril. 2007;88(5):1311–7.

Sykiotis G, Plummer L, Hughes V, Au M, Durrani S, Nayak-Young S, et al. Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(34):15140–4.

Boehm U, Bouloux P, Dattani M, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547–64.