Đặc điểm lâm sàng và phân tử của bệnh nhân Đông Á mắc hội chứng von Hippel–Lindau

Springer Science and Business Media LLC - Tập 35 - Trang 1-6 - 2016
Meihua Wong1, Ying-Hsia Chu2, Hwei Ling Tan1, Hideharu Bessho3, Joanne Ngeow1, Tiffany Tang1, Min-Han Tan1,2
1Division of Medical Oncology, National Cancer Centre Singapore, Singapore, Singapore
2Institute of Bioengineering and Nanotechnology, Singapore, Singapore
3Department of Urology, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Japan

Tóm tắt

Hội chứng von Hippel–Lindau (VHL) là một hội chứng ung thư đa hệ thống di truyền theo kiểu trội, do sự đột biến dị hợp tử trong gen ức chế khối u VHL. Các nghiên cứu trước đây gợi ý rằng các quần thể bệnh nhân người Caucasian và Nhật Bản có các đặc điểm kiểu gen hoặc kiểu hình tương tự. Trong nghiên cứu toàn diện này về bệnh nhân Đông Á, chúng tôi đã điều tra các đặc điểm di truyền và lâm sàng của bệnh nhân mắc hội chứng VHL. Để tạo ra một cơ sở dữ liệu về các đặc điểm lâm sàng và đột biến đã được báo cáo ở bệnh nhân Đông Á mắc hội chứng VHL, chúng tôi đã tiến hành một đánh giá toàn diện các bài báo bằng tiếng Anh và không phải tiếng Anh được xác định thông qua tìm kiếm tài liệu. Các ấn phẩm bằng tiếng Nhật hoặc tiếng Trung đã được đọc bởi những người bản xứ, họ sau đó thực hiện việc trích xuất dữ liệu. Trong tổng số 237 bệnh nhân Đông Á mắc hội chứng VHL, 154 dòng họ duy nhất đã được xác định để phân tích. Được phân tích theo dòng họ, các đột biến thay đổi amino acid là phổ biến nhất (40,9%, 63/154), tiếp theo là các đột biến xóa lớn/toàn bộ (32,5%, 50/154) và các đột biến nonsense (11,7%, 18/154). So với một nghiên cứu trước đó đã báo cáo về cả bệnh nhân Đông Á và không phải Đông Á, chúng tôi đã phát hiện một số khác biệt chính. Đầu tiên, các đột biến thay đổi amino acid và đột biến frameshift trong gen VHL xảy ra ít phổ biến hơn trong quần thể bệnh nhân Đông Á của chúng tôi (40,9% so với 52,0%; P = 0,012 và 8,4% so với 13,0%; P < 0,001, tương ứng). Thứ hai, các đột biến xóa lớn/toàn bộ phổ biến hơn trong quần thể bệnh nhân Đông Á của chúng tôi (32,5% so với 10,5%; P < 0,001). Thứ ba, về mặt kiểu hình, chúng tôi quan sát thấy rằng, trong quần thể bệnh nhân Đông Á mắc hội chứng VHL của chúng tôi, tỷ lệ bệnh hemangioblastoma mao mạch võng mạc thấp hơn, trong khi tỷ lệ ung thư tế bào thận cao hơn. Bằng chứng cho thấy rằng các đặc điểm kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân Đông Á mắc hội chứng VHL khác biệt so với các quần thể khác. Điều này cần được xem xét khi đưa ra các khuyến nghị tầm soát cho hội chứng VHL ở Châu Á.

Từ khóa

#Hội chứng von Hippel–Lindau #đặc điểm lâm sàng #đột biến gen #bệnh nhân Đông Á #ung thư đa hệ thống

Tài liệu tham khảo

Maher ER, Iselius L, Yates JR, Littler M, Benjamin C, Harris R, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443–7. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, et al. von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2003;361(9374):2059–67. Chan CC, Collins AB, Chew EY. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) disease: a review. Retina. 2007;27(1):1–7. Maher ER, Yates JR, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med. 1990;77(283):1151–63. Stebbins CE, Kaelin WG Jr, Pavletich NP. Structure of the VHL-ElonginC-ElonginB complex: implications for VHL tumor suppressor function. Science. 1999;284(5413):455–61. Ohh M, Park CW, Ivan M, Hoffman MA, Kim TY, Huang LE, et al. Ubiquitination of hypoxia-inducible factor requires direct binding to the beta-domain of the von Hippel-Lindau protein. Nat Cell Biol. 2000;2(7):423–7. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature. 1999;399(6733):271–5. Leung SK, Ohh M. Playing tag with HIF: the VHL story. J Biomed Biotechnol. 2002;2(3):131–5. Chen F, Kishida T, Yao M, Hustad T, Glavac D, Dean M, et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat. 1995;5(1):66–75. Gergics P, Patocs A, Toth M, Igaz P, Szucs N, Liko I, et al. Germline VHL gene mutations in Hungarian families with von Hippel-Lindau disease and patients with apparently sporadic unilateral pheochromocytomas. Eur J Endocrinol. 2009;161(3):495–502. Nordstrom-O’Brien M, van der Luijt RB, van Rooijen E, van den Ouweland AM, Majoor-Krakauer DF, Lolkema MP, et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum Mutat. 2010;31(5):521–37. den Dunnen JT, Antonarakis SE. Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Hum Mutat. 2000;15(1):7–12. Wildeman M, van Ophuizen E, den Dunnen JT, Taschner PE. Improving sequence variant descriptions in mutation databases and literature using the Mutalyzer sequence variation nomenclature checker. Hum Mutat. 2008;29(1):6–13. McNeill A, Rattenberry E, Barber R, Killick P, MacDonald F, Maher ER. Genotype-phenotype correlations in VHL exon deletions. Am J Med Genet A. 2009;149A(10):2147–51. Zbar B, Kishida T, Chen F, Schmidt L, Maher ER, Richards FM, et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North America, Europe, and Japan. Hum Mutat. 1996;8(4):348–57. Forman JR, Worth CL, Bickerton GR, Eisen TG, Blundell TL. Structural bioinformatics mutation analysis reveals genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease and suggests molecular mechanisms of tumorigenesis. Proteins. 2009;77(1):84–96. Shuin T, Yao M, Shinohara N, Yamasaki I, Tamura K. Clinical status of Von Hippel-Lindau disease associated pheochromocytoma in Japan: a national epidemiologic survey. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2012;103(3):557–61 (in Japanese). Ong KR, Woodward ER, Killick P, Lim C, Macdonald F, Maher ER. Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease. Hum Mutat. 2007;28(2):143–9. Wong WT, Agron E, Coleman HR, Tran T, Reed GF, Csaky K, et al. Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology. 2008;115(1):181–8. Mettu P, Agron E, Samtani S, Chew EY, Wong WT. Genotype-phenotype correlation in ocular von Hippel-Lindau (VHL) disease: the effect of missense mutation position on ocular VHL phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(9):4464–70. Wong WT, Agron E, Coleman HR, Reed GF, Csaky K, Peterson J, et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease with retinal angiomatosis. Arch Ophthalmol. 2007;125(2):239–45. Gallou C, Chauveau D, Richard S, Joly D, Giraud S, Olschwang S, et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau families with renal lesions. Hum Mutat. 2004;24(3):215–24.