Đặc điểm lâm sàng, phân tử và chức năng của các đột biến CLCN1 trong ba gia đình bệnh nhân mắc Myotonia Congenita hồi đồng

NeuroMolecular Medicine - Tập 17 - Trang 285-296 - 2015
Simona Portaro1, Concetta Altamura2, Norma Licata1, Giulia M. Camerino2, Paola Imbrici2, Olimpia Musumeci1, Carmelo Rodolico1, Diana Conte Camerino2, Antonio Toscano1, Jean-François Desaphy2
1Department of Neurosciences, University of Messina, Messina, Italy
2Section of Pharmacology, Department of Pharmacy and Drug Sciences, University of Bari Aldo Moro, Bari, Italy

Tóm tắt

Myotonia congenita (MC) là một bệnh cơ di truyền đặc trưng bởi sự gián đoạn khả năng thư giãn của cơ sau khi co thắt, dẫn đến hiện tượng cứng cơ. Cả hai dạng di truyền lặn (bệnh Becker) và di truyền trội (bệnh Thomsen) của MC đều được gây ra bởi các đột biến trong gen CLCN1 mã hóa cho kênh chloride ClC-1 phụ thuộc điện thế, chủ yếu được biểu hiện trong cơ vân. Hơn 200 đột biến CLCN1 đã được liên kết với MC. Bài báo này cung cấp một đánh giá chi tiết lâm sàng, phân tử và chức năng của bốn bệnh nhân mắc MC di truyền lặn thuộc ba gia đình khác nhau. Bốn biến thể CLCN1 đã được xác định, trong đó ba biến thể chưa từng được phân loại. Các biến thể c.244A>G (p.T82A) và c.1357C>T (p.R453W) đều tương ứng trong trạng thái hợp tử hỗn hợp với c.568GG>TC (p.G190S), mà đến nay đã biết là có tính gây bệnh. Biến thể mới c.809G>T (p.G270V) được phát hiện trong trạng thái đồng hợp. Các nghiên cứu patch-clamp về các đột biến ClC-1 được biểu hiện trong các tế bào tsA201 đã xác nhận tính gây bệnh của p.G270V, điều này làm chuyển dịch lớn sự phụ thuộc điện thế của sự kích hoạt kênh về phía các điện thế dương. Ngược lại, các cơ chế mà p.T82A và p.R453W gây ra bệnh vẫn chưa được làm sáng tỏ, vì các kênh đột biến hành xử tương tự như WT. Các kết quả cũng cho thấy p.G190S không có tác động gây tiêu cực trội lên các tiểu đơn vị ClC-1 đột biến khác. Hơn nữa, chúng tôi đã thực hiện một phân tích định lượng RT-PCR của các bản sao kênh ion được chọn trong các mẫu sinh thiết cơ của hai bệnh nhân. Các kết quả gợi ý sự thay đổi về biểu hiện gen của các tiểu đơn vị kênh natri và kali trong các cơ bị myotonia; nếu được xác nhận, phân tích như vậy có thể mở ra con đường hiểu biết tốt hơn về kiểu hình bệnh và có thể xác định ra các lựa chọn điều trị mới.

Từ khóa

#Myotonia congenita #đột biến CLCN1 #nghiên cứu lâm sàng #ion chloride #cơ vân

Tài liệu tham khảo

Abbott, G. W., Butler, M. H., Bendahhou, S., Dalakas, M. C., Ptacek, L. J., & Goldstein, S. A. N. (2001). MiRP2 forms potassium channels in skeletal muscle with Kv3.4 and is associated with periodic paralysis. Cell, 104, 217–231. Brackenbury, W. J., & Isom, L. L. (2011). Na+ channel β subunits: overachievers of the ion channel family. Frontiers in Pharmacology, 2, 53. Brugnoni, R., Kapetis, D., Imbrici, P., Pessia, M., Canioni, E., Colleoni, L., et al. (2013). A large cohort of myotonia congenita probands: novel mutations and a high-frequency mutation region in exons 4 and 5 of the CLCN1 gene. Journal of Human Genetics, 58(9), 581–587. Bryant, S. H. (1969). Cable properties of external intercostal muscle fibres from myotonic and nonmyotonic goats. Muscle membrane of normal and myotonic goats in normal and low external chloride. The Journal of Physiology, 204, 539–550. Bryant, S. H., & Morales-Aguilera, A. (1971). Chloride conductance in normal and myotonic muscle fibres and the action of monocarboxylic aromatic acids. The Journal of Physiology, 219(2), 367–383. Bustin, S. A., Benes, V., Garson, J. A., Hellemans, J., Huggett, J., Kubista, M., et al. (2009). The MIQE guidelines: Minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments. Clinical Chemistry, 55(4), 611–622. Desaphy, J.-F., Gramegna, G., Altamura, C., Dinardo, M. M., Imbrici, P., George, A. L., Jr., et al. (2013). Functional characterization of ClC-1 mutations from patients affected by recessive myotonia congenita presenting with different clinical phenotypes. Experimental Neurology, 248, 530–540. Desaphy, J.-F., Pierno, S., Léoty, C., George, A. L, Jr, De Luca, A., & Conte Camerino, D. (2001). Skeletal muscle disuse induces fibre type-dependent enhancement of Na+ channel expression. Brain, 124, 1100–1113. Duno, M., Colding-Jorgensen, E., Grunnet, M., Jespersen, T., Vissing, J., & Schwartz, M. (2004). Difference in allelic expression of the CLCN1 gene and the possible influence on the myotonia congenita phenotype. European Journal of Human Genetics, 12, 738–743. Dutzler, R. (2006). The ClC family of chloride channels and transporters. Current Opinion in Structural Biology, 16, 439–446. Fahlke, C., Desai, R. R., Gillani, N., & George, A. L, Jr. (2001). Residues lining the inner pore vestibule of human muscle chloride channels. The Journal of biological chemistry, 276, 1759–1765. Fialho, D., Schorge, S., Pucovska, U., Davies, N. P., Labrum, R., Haworth, A., et al. (2007). Chloride channel myotonia: Exon 8 hot-spot for dominant–negative interactions. Brain, 130, 3265–3274. Flagg, T. P., Enkvetchakul, D., Koster, J. C., & Nichols, C. G. (2010). Muscle KATP channels: Recent insights to energy sensing an myoprotection. Physiological Reviews, 90, 799–829. Fournier, E., Arzel, M., Sternberg, D., Vicart, S., Laforet, P., Eymard, B., et al. (2004). Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies. Annals of Neurology, 56, 650–661. George, A. L., Jr., Crackower, M. A., Abdalla, J. A., Hudson, A. J., & Ebers, G. C. (1993). Molecular basis of Thomsen’s disease (autosomal dominant myotonia congenita). Nature Genetics, 3, 305–310. Heatwole, C. R., Statland, J. M., & Logigian, E. L. (2013). The diagnosis and treatment of myotonic disorders. Muscle and Nerve, 47(5), 632–648. Imbrici, P., Altamura, C., Pessia, M., Mantegazza, R., Desaphy, J.-F., & Conte Camerino, D. (2015). ClC-1 chloride channels: State-of-the-art research and future challenges. Frontiers in Cellular Neuroscience, 9, 156. Koch, M. C., Steinmeyer, K., Lorenz, C., Ricker, K., Wolf, F., Otto, M., et al. (1992). The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science, 257, 797–800. Lossin, C., & George, A. L, Jr. (2008). Myotonia congenita. Advances in Medicine, 63, 25–55. Marionneau, C., Carrasquillo, Y., Norris, A. J., Towsend, R. R., Isom, L. L., Link, A. J., & Nerbonne, J. M. (2012). The sodium channel accessory subunit Navb1 regulates neuronal excitability through modulation of repolarizing voltage gated K+ channels. The Journal of Neuroscience, 32, 5716–5727. Mazón, M. J., Barros, F., De la Peña, P., Quesada, J. F., Escudero, A., Cobo, A. M., et al. (2012). Screening for mutations in Spanish families with myotonia. Functional analysis of novel mutations in CLCN1 gene. Neuromuscular Disorders, 22(3), 231–243. Plassart-Schiess, E., Gervais, A., Eymard, B., Lagueny, A., Pouget, J., Warter, J. M., et al. (1998). Novel muscle chloride channel (CLCN1) mutations in myotonia congenita with various modes of inheritance including incomplete dominance and penetrance. Neurology, 50(4), 1176–1179. Pusch, M., Steimeyer, K., Koch, M. C., & Jentsch, T. J. (1995). Mutations in dominant human myotonia congenita drastically alter the voltage dependence of the ClC-1 chloride channel. Neuron, 15, 1455–1463. Raja Rayan, D. L., Haworth, A., Sud, R., Matthews, E., Fialho, D., Burge, J., et al. (2012). A new explanation for recessive myotonia congenita: Exon deletions and duplications in CLCN1. Neurology, 78(24), 1953–1958. Richardson, R. C., Tarleton, J. C., Bird, T. D., & Gospe, S. M., Jr. (2014). Truncating CLCN1 mutations in myotonia congenita: Variable patterns of inheritance. Muscle and Nerve, 49(4), 593–600. Sandonà, D., Desaphy, J.-F., Camerino, G. M., Bianchini, E., Ciciliot, S., Danieli-Betto, D., et al. (2012). Adaptation of mouse skeletal muscle to long-term microgravity in the MDS mission. PLoS ONE, 7(3), e33232. Saviane, C., Conti, F., & Pusch, M. (1999). The muscle chloride channel ClC-1 has a double-barreled appearance that is differentially affected in dominant and recessive myotonia. The Journal of General Physiology, 113, 457–468. Shalata, A., Furman, H., Adir, V., Adir, N., Hujeirat, Y., Shalev, S. A., & Borochowitz, Z. U. (2010). Myotonia congenita in a large consanguineous Arab family: insight into the clinical spectrum of carriers and double heterozygotes of a novel mutation in the chloride channel CLCN1 gene. Muscle and Nerve, 41(4), 464–469. Tang, C. Y., & Chen, T. Y. (2011). Physiology and pathophysiology of CLC-1: Mechanisms of a chloride channel disease, myotonia. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011, 685328. Tricarico, D., Mele, A., Lundquist, A. L., Desai, R. R., George, A. L., Jr., & Conte Camerino, D. (2006). Hybrid assemblies of ATP-sensitive K+ channels determine their muscle-type-dependent biophysical and pharmacological properties. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103, 1118–1123. Ulzi, G., Lecchi, M., Sansone, V., Redaelli, E., Corti, E., Saccomanno, D., et al. (2012). Myotonia congenita: Novel mutations in CLCN1 gene and functional characterizations in Italian patients. Journal of the Neurological Sciences, 318(1–2), 65–71. Ulzi, G., Sansone, V. A., Magri, F., Corti, S., Bresolin, N., Comi, G. P., & Lucchiari, S. (2014). In vitro analysis of splice site mutations in the CLCN1 gene using the minigene assay. Molecular Biology Reports, 41(5), 2865–2874. Weinberger, S., Wojciechowski, D., Sternberg, D., Lehmann-Horn, F., Jurkat-Rott, K., Becher, T., et al. (2012). Disease-causing mutations C277R and C277Y modify gating of human ClC-1 chloride channels in myotonia congenita. The Journal of Physiology, 590, 3449–3464.