Tác động lâm sàng của các loại tế bào T độc và tế bào T hỗ trợ (Th1, Th2, Treg, Th17) trong bệnh nhân ung thư đại trực tràng
Tóm tắt
Môi trường vi mô của khối u bao gồm một mạng lưới phức tạp các tiểu quần thể tế bào T miễn dịch. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân tích hệ thống sự cân bằng giữa tế bào T độc và các phân nhóm khác nhau của tế bào T hỗ trợ trong ung thư đại trực tràng ở người, và chúng tôi đã liên hệ tác động của chúng đến khả năng sống sót không mắc bệnh. Một nhóm các gen liên quan đến miễn dịch đã được phân tích trong 125 mẫu khối u đại trực tràng đông lạnh. Số lượng tế bào T độc xâm nhập, Treg, Th1 và Th17 cũng đã được định lượng tại trung tâm và viền xâm lấn của các khối u. Bằng cách phân cụm theo thứ bậc của ma trận tương quan, chúng tôi đã xác định được các cụm chức năng của các gen liên quan đến Th17 (RORC, IL17A), Th2 (IL4, IL5, IL13), Th1 (Tbet, IRF1, IL12Rb2, STAT4), và tính độc tế bào (GNLY, GZMB, PRF1). Bệnh nhân có biểu hiện cao của cụm Th17 có tiên lượng xấu, trong khi bệnh nhân có biểu hiện cao của cụm Th1 có khả năng sống sót không mắc bệnh kéo dài. Ngược lại, không có cụm nào của Th2 dự đoán được tiên lượng. Phân tích kết hợp của cụm tế bào độc/Th1 và Th17 đã cải thiện khả năng phân biệt tái phát. Phân tích tại chỗ về mật độ của các tế bào IL17+ và CD8+ trong mô khối u đã xác nhận các kết quả. Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng các cụm Th1 và Th17 chức năng có tác động đối lập đến khả năng sống sót của bệnh nhân trong ung thư đại trực tràng, và chúng cung cấp thông tin bổ sung có thể cải thiện tiên lượng. Ung thư Res; 71(4); 1263–71. ©2011 AACR.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Dunn, 2004, The three Es of cancer immunoediting, Annu Rev Immunol, 22, 329, 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803
Galon, 2006, Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome, Science, 313, 1960, 10.1126/science.1129139
Marrogi, 1997, Study of tumor infiltrating lymphocytes and transforming growth factor-beta as prognostic factors in breast carcinoma, Int J Cancer, 74, 492, 10.1002/(SICI)1097-0215(19971021)74:5<492::AID-IJC3>3.0.CO;2-Z
Menegaz, 2008, Peri- and intratumoral T and B lymphocytic infiltration in breast cancer, Eur J Gynaecol Oncol, 29, 321
Al-Shibli, 2008, Prognostic effect of epithelial and stromal lymphocyte infiltration in non-small cell lung cancer, Clin Cancer Res, 14, 5220, 10.1158/1078-0432.CCR-08-0133
Dieu-Nosjean, 2008, Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures, J Clin Oncol, 26, 4410, 10.1200/JCO.2007.15.0284
Hiraoka, 2006, Concurrent infiltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma, Br J Cancer, 94, 275, 10.1038/sj.bjc.6602934
Ito, 2005, Prognostic significance of T helper 1 and 2 and T cytotoxic 1 and 2 cells in patients with non-small cell lung cancer, Anticancer Res, 25, 2027
Kawai, 2008, Predominant infiltration of macrophages and CD8(+) T Cells in cancer nests is a significant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer, Cancer, 113, 1387, 10.1002/cncr.23712
Pages, 2005, Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer, N Engl J Med, 353, 2654, 10.1056/NEJMoa051424
Camus, 2009, Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence, Cancer Res, 69, 2685, 10.1158/0008-5472.CAN-08-2654
Mlecnik, 2010, Biomolecular network reconstruction identifies T-cell homing factors associated with survival in colorectal cancer, Gastroenterology, 138, 1429, 10.1053/j.gastro.2009.10.057
Menzies-Gow, 2002, Eotaxin (CCL11) and eotaxin-2 (CCL24) induce recruitment of eosinophils, basophils, neutrophils, and macrophages as well as features of early- and late-phase allergic reactions following cutaneous injection in human atopic and nonatopic volunteers, J Immunol, 169, 2712, 10.4049/jimmunol.169.5.2712
Ponath, 1996, Cloning of the human eosinophil chemoattractant, eotaxin. Expression, receptor binding, and functional properties suggest a mechanism for the selective recruitment of eosinophils, J Clin Invest, 97, 604, 10.1172/JCI118456
Sabroe, 1999, Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways, J Immunol, 162, 2946, 10.4049/jimmunol.162.5.2946
Guidoboni, 2001, Microsatellite instability and high content of activated cytotoxic lymphocytes identify colon cancer patients with a favorable prognosis, Am J Pathol, 159, 297, 10.1016/S0002-9440(10)61695-1
Lee, 2008, Prognostic implications of type and density of tumour-infiltrating lymphocytes in gastric cancer, Br J Cancer, 99, 1704, 10.1038/sj.bjc.6604738
Ropponen, 1997, Prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in colorectal cancer, J Pathol, 182, 318, 10.1002/(SICI)1096-9896(199707)182:3<318::AID-PATH862>3.0.CO;2-6
Zhang, 2008, The prevalence of Th17 cells in patients with gastric cancer, Biochem Biophys Res Commun, 374, 533, 10.1016/j.bbrc.2008.07.060
Kryczek, 2009, Phenotype, distribution, generation, and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments, Blood, 114, 1141, 10.1182/blood-2009-03-208249
Kryczek, 2008, Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: mechanism and pathological relevance in psoriasis, J Immunol, 181, 4733, 10.4049/jimmunol.181.7.4733
Osawa, 2006, Predominant T helper type 2-inflammatory responses promote murine colon cancers, Int J Cancer, 118, 2232, 10.1002/ijc.21639
Ziegler, 2009, EpCAM, a human tumor-associated antigen promotes Th2 development and tumor immune evasion, Blood, 113, 3494, 10.1182/blood-2008-08-175109
Evans, 2010, The effect of colorectal cancer upon host peripheral immune cell function, Colorectal Dis, 12, 561, 10.1111/j.1463-1318.2009.01819.x
Kemp, 2001, Tumor-specific Tc1, but not Tc2, cells deliver protective antitumor immunity, J Immunol, 167, 6497, 10.4049/jimmunol.167.11.6497
Adams, 2009, Intraepithelial T cells and tumor proliferation: impact on the benefit from surgical cytoreduction in advanced serous ovarian cancer, Cancer, 115, 2891, 10.1002/cncr.24317
Merlo, 2009, FOXP3 expression and overall survival in breast cancer, J Clin Oncol, 27, 1746, 10.1200/JCO.2008.17.9036
Curiel, 2004, Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival, Nat Med, 10, 942, 10.1038/nm1093
Loddenkemper, 2006, In situ analysis of FOXP3+ regulatory T cells in human colorectal cancer, J Transl Med, 4, 52, 10.1186/1479-5876-4-52
Salama, 2009, Tumor-infiltrating FOXP3+ T regulatory cells show strong prognostic significance in colorectal cancer, J Clin Oncol, 27, 186, 10.1200/JCO.2008.18.7229
Komatsu, 2009, Heterogeneity of natural Foxp3+ T cells: a committed regulatory T-cell lineage and an uncommitted minor population retaining plasticity, Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 1903, 10.1073/pnas.0811556106
Hoffmann, 2009, Loss of FOXP3 expression in natural human CD4+CD25 +regulatory T cells upon repetitive in vitro stimulation, Eur J Immunol, 39, 1088, 10.1002/eji.200838904
Ziegler, 2007, FOXP3: not just for regulatory T cells anymore, Eur J Immunol, 37, 21, 10.1002/eji.200636929