Đặc trưng hóa bốn biến đổi gen lớn BRCA2 mới trong các gia đình ung thư vú/ung thư buồng trứng tại Tây Ban Nha: tổng quan tài liệu và đánh giá lại các cơ chế di truyền liên quan đến nguồn gốc của chúng

Springer Science and Business Media LLC - Tập 133 - Trang 273-283 - 2012
Gorka Ruiz de Garibay1, Sara Gutiérrez-Enríquez2, Pilar Garre1, Sandra Bonache3, Atocha Romero1, Laura Palomo3, Ana Sánchez de Abajo4, Javier Benítez5, Judith Balmaña6, Pedro Pérez-Segura7, Eduardo Díaz-Rubio1,7, Orland Díez2, Trinidad Caldés1, Miguel de la Hoya1
1Laboratorio de Oncología Molecular, Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC), Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain
2Laboratori d’Oncogenètica, Institut d’Oncologia Vall d’Hebron (VHIO), Barcelona, Spain
3Laboratori d’Oncogenètica, Institut de Recerca Vall d’Hebron (VHIR), Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelone, Spain
4Servicio de Bioquímica Clínica, Hospitalario Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Spain
5Grupo de Genética Humana, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid, Spain
6Servei d’Oncologia Mèdica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelone, Spain
7Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain

Tóm tắt

Các biến đổi gen lớn (LGR) tại vị trí gen BRCA2 giải thích một tỷ lệ không nhỏ các hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền (HBOC). Phép thử khuếch đại bằng liên kết đa bậc (MLPA) đã cho phép xác định trong những năm gần đây một số gia đình mang LGR tại vị trí này, nhưng rất ít sự thay đổi như vậy đã được mô tả hoàn toàn ở cấp độ phân tử. Tuy nhiên, việc mô tả phân tử là điều cần thiết để xác định các thay đổi tái diễn, phân tích các cơ chế di truyền liên quan đến các thay đổi đó, hoặc điều tra các mối quan hệ kiểu hình/genotype tiềm năng. Chúng tôi đã sử dụng MLPA để xác định các LGR của BRCA2 trong 7 trong số 813 gia đình HBOC của Tây Ban Nha đã được kiểm tra âm tính trước đó đối với các biến đổi gen nhỏ của BRCA1 và BRCA2 (thay thế và cấy ghép) và LGR của BRCA1. Chúng tôi đã sử dụng sự kết hợp của PCR thời gian dài, lập bản đồ hạn chế và phân tích cDNA để đặc trưng hóa các thay đổi ở cấp độ phân tử. Chúng tôi phát hiện rằng Del Exon1-Exon2, Del Exon12-Exon16 và Del Exon22-Exon24 giải thích cho một gia đình mỗi gia đình, trong khi Del Exon2 có vẻ như là một đột biến nguồn Tây Ban Nha giải thích cho bốn gia đình độc lập. Cuối cùng, chúng tôi đã kết hợp dữ liệu của chúng tôi với một tổng quan toàn diện về tài liệu để đánh giá lại các cơ chế di truyền liên quan đến LGR tại vị trí của BRCA2. Nghiên cứu của chúng tôi làm tăng đáng kể phổ các LGR của BRCA2 đã được mô tả đầy đủ ở cấp độ phân tử. Hơn nữa, chúng tôi cung cấp dữ liệu để gợi ý rằng tái tổ hợp đồng đồng không alen đã được đánh giá quá cao như một cơ chế liên quan đến các thay đổi này, trong khi điều ngược lại có thể đúng đối với các sự kiện trung gian vi mô.

Từ khóa

#BRCA2 #biến đổi gen lớn #ung thư vú #ung thư buồng trứng #di truyền học

Tài liệu tham khảo

Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W et al (1994) A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266:66–71 Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G (1995) Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 378:789–792 Sluiter MD, van Rensburg EJ (2011) Large genomic rearrangements of the BRCA1, BRCA2 genes: review of the literature, report of a novel BRCA1 mutation. Breast Cancer Res Treat 125:325–349 Hansen TO, Jønson L, Albrechtsen A, Andersen MK, Ejlertsen B, Nielsen FC (2009) Large BRCA1 and BRCA2 genomic rearrangements in Danish high risk breast-ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat 115:315–323 Woodward AM, Davis TA, Silva AG, Kirk JA, Leary JA, kConFab Investigators (2005) Large genomic rearrangements of both BRCA2 and BRCA1 are a feature of the inherited breast/ovarian cancer phenotype in selected families. J Med Genet 42:e31 Kang P, Mariapun S, Phuah SY, Lim LS, Liu J, Yoon SY, Thong MK, Mohd Taib NA, Yip CH, Teo SH (2010) Large BRCA1 and BRCA2 genomic rearrangements in Malaysian high risk breast-ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat 124:579–584 Buffone A, Capalbo C, Ricevuto E, Sidoni T, Ottini L, Falchetti M, Cortesi E, Marchetti P, Scambia G, Tomao S, Rinaldi C, Zani M, Ferraro S, Frati L, Screpanti I, Gulino A, Giannini G (2007) Prevalence of BRCA1 and BRCA2 genomic rearrangements in a cohort of consecutive Italian breast and/or ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat 106:289–296 Ticha I, Kleibl Z, Stribrna J, Kotlas J, Zimovjanova M, Mateju M, Zikan M, Pohlreich P (2010) Screening for genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA2 genes in Czech high-risk breast/ovarian cancer patients: high proportion of population specific alterations in BRCA1 gene. Breast Cancer Res Treat 124:337–347 Walsh T, Casadei S, Coats KH, Swisher E, Stray SM, Higgins J, Roach KC, Mandell J, Lee MK, Ciernikova S, Foretova L, Soucek P, King MC (2006) Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 295:1379–1388 Gutiérrez-Enríquez S, de la Hoya M, Martínez-Bouzas C, Sanchez de Abajo A, Ramón y Cajal T, Llort G, Blanco I, Beristain E, Díaz-Rubio E, Alonso C, Tejada MI, Caldés T, Diez O (2007) Screening for large rearrangements of the BRCA2 gene in Spanish families with breast/ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat 103:103–107 de la Hoya M, Gutiérrez-Enríquez S, Velasco E, Osorio A, Sanchez de Abajo A, Vega A, Salazar R, Esteban E, Llort G, Gonzalez-Sarmiento R, Carracedo A, Benítez J, Miner C, Díez O, Díaz-Rubio E, Caldes T (2006) Genomic rearrangements at the BRCA1 locus in Spanish families with breast/ovarian cancer. Clin Chem 52:1480–1485 Mazoyer S (2005) Genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes. Hum Mutat 25:415–422 Ewald IP, Ribeiro PL, Palmero EI, Cossio SL, Giugliani R, Ashton-Prolla P (2009) Genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA2: a literature review. Genet Mol Biol 32:437–446 Schouten JP, McElgunn CJ, Waaijer R, Zwijnenburg D, Diepvens F, Pals G (2002) Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification. Nucleic Acids Res 30:e57 Muller D, Rouleau E, Schultz I, Caputo S, Lefol C, Bieche I, Caron O, Nogues C, Limacher JM, Demange L, Lidereau R, Fricker JP, Abecassis J (2011) An entire exon 3 germ-line rearrangement in the BRCA2 gene: pathogenic relevance of exon 3 deletion in breast cancer predisposition. BMC Med Genet 12:121 Teugels E, De Brakeleer S, Goelen G, Lissens W, Sermijn E, De Grève J (2005) De novo Alu element insertions targeted to a sequence common to the BRCA1 and BRCA2 genes. Hum Mutat 26:284 Nordling M, Karlsson P, Wahlström J, Engwall Y, Wallgren A, Martinsson T (1998) A large deletion disrupts the exon 3 transcription activation domain of the BRCA2 gene in a breast/ovarian cancer family. Cancer Res 58:1372–1375 Lim YK, Lau PT, Ali AB, Lee SC, Wong JE, Putti TC, Sng JH (2007) Identification of novel BRCA large genomic rearrangements in Singapore Asian breast and ovarian patients with cancer. Clin Genet 71:331–334 Agata S, Dalla Palma M, Callegaro M, Scaini MC, Menin C, Ghiotto C, Nicoletto O, Zavagno G, Chieco-Bianchi L, D’Andrea E, Montagna M (2005) Large genomic deletions inactivate the BRCA2 gene in breast cancer families. J Med Genet 42:e64 Casilli F, Tournier I, Sinilnikova OM, Coulet F, Soubrier F, Houdayer C, Hardouin A, Berthet P, Sobol H, Bourdon V, Muller D, Fricker JP, Capoulade-Metay C, Chompret A, Nogues C, Mazoyer S, Chappuis P, Maillet P, Philippe C, Lortholary A, Gesta P, Bézieau S, Toulas C, Gladieff L, Maugard CM, Provencher DM, Dugast C, Delvincourt C, Nguyen TD, Faivre L, Bonadona V, Frébourg T, Lidereau R, Stoppa-Lyonnet D, Tosi M (2006) The contribution of germline rearrangements to the spectrum of BRCA2 mutations. J Med Genet 43:e49 Tournier I, Paillerets BB, Sobol H, Stoppa-Lyonnet D, Lidereau R, Barrois M, Mazoyer S, Coulet F, Hardouin A, Chompret A, Lortholary A, Chappuis P, Bourdon V, Bonadona V, Maugard C, Gilbert B, Nogues C, Frébourg T, Tosi M (2004) Significant contribution of germline BRCA2 rearrangements in male breast cancer families. Cancer Res 64:8143–8147 Wang T, Lerer I, Gueta Z, Sagi M, Kadouri L, Peretz T, Abeliovich D (2001) A deletion/insertion mutation in the BRCA2 gene in a breast cancer family: a possible role of the Alu-polyA tail in the evolution of the deletion. Genes Chromosom Cancer 31:91–95 del Valle J, Feliubadaló L, Nadal M, Teulé A, Miró R, Cuesta R, Tornero E, Menéndez M, Darder E, Brunet J, Capellà G, Blanco I, Lázaro C (2010) Identification and comprehensive characterization of large genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes. Breast Cancer Res Treat 122:733–743 Miki Y, Katagiri T, Kasumi F, Yoshimoto T, Nakamura Y (1996) Mutation analysis in the BRCA2 gene in primary breast cancers. Nat Genet 13:245–247 Díez O, Osorio A, Durán M, Martinez-Ferrandis JI, de la Hoya M, Salazar R, Vega A, Campos B, Rodríguez-López R, Velasco E, Chaves J, Díaz-Rubio E, Jesús Cruz J, Torres M, Esteban E, Cervantes A, Alonso C, San Román JM, González-Sarmiento R, Miner C, Carracedo A, Eugenia Armengod M, Caldés T, Benítez J, Baiget M (2003) Analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Spanish breast/ovarian cáncer patients: a high proportion of mutations unique to Spain and evidence of founder effects. Hum Mutat 22:301–312 Iversen ES Jr, Katki HA, Chen S, Berry DA, Parmigiani G (2007) Limited family structure and breast cancer risk. JAMA 298:2007 den Dunnen JT, Antonarakis SE (2000) Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Hum Mutat 15:7–12 Larkin MA, Blackshields G, Brown NP, Chenna R, McGettigan PA, McWilliam H, Valentin F, Wallace IM, Wilm A, Lopez R, Thompson JD, Gibson TJ, Higgins DG (2007) Clustal W and Clustal X version 2.0. Bioinformatics 23:2947–2948 Davis PL, Miron A, Andersen LM, Iglehart JD, Marks JR (1999) Isolation and initial characterization of the BRCA2 promoter. Oncogene 18:6000–6012 Preisler-Adams S, Schönbuchner I, Fiebig B, Welling B, Dworniczak B, Weber BH (2006) Gross rearrangements in BRCA1 but not BRCA2 play a notable role in predisposition to breast and ovarian cancer in high-risk families of German origin. Cancer Genet Cytogenet 168:44–49 Palma MD, Domchek SM, Stopfer J, Erlichman J, Siegfried JD, Tigges-Cardwell J, Mason BA, Rebbeck TR, Nathanson KL (2008) The relative contribution of point mutations and genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA2 in high-risk breast cancer families. Cancer Res 68:7006–7014 Misra S, Sharma S, Agarwal A, Khedkar SV, Tripathi MK, Mittal MK, Chaudhuri G (2010) Cell cycle-dependent regulation of the bi-directional overlapping promoter of human BRCA2/ZAR2 genes in breast cancer cells. Mol Cancer 9:50 van Asperen CJ, Brohet RM, Meijers-Heijboer EJ, Hoogerbrugge N, Verhoef S, Vasen HF, Ausems MG, Menko FH, Gomez Garcia EB, Klijn JG, Hogervorst FB, van Houwelingen JC, van’t Veer LJ, Rookus MA, van Leeuwen FE, Netherlands Collaborative Group on Hereditary Breast Cancer (HEBON) (2005) Cancer risks in BRCA2 families: estimates for sites other than breast and ovary. J Med Genet 42:711–719 Levy-Lahad E, Friedman E (2007) Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 96:11–15 Rodríguez M, Torres A, Borràs J, Salvat M, Gumà J (2010) Large genomic rearrangements in mutation-negative BRCA families: a population-based study. Clin Genet 78:405–407 Peixoto A, Santos C, Rocha P, Pinheiro M, Príncipe S, Pereira D, Rodrigues H, Castro F, Abreu J, Gusmão L, Amorim A, Teixeira MR (2009) The c.156_157insAlu BRCA2 rearrangement accounts for more than one-fourth of deleterious BRCA mutations in northern/central Portugal. Breast Cancer Res Treat 114:31–38 Hastings PJ, Lupski JR, Rosenberg SM, Ira G (2009) Mechanisms of change in gene copy number. Nat Rev Genet 10:551–564