Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Thách thức vai trò của CD44 và thụ thể lipoprotein bị kích thích bởi lipolysis trong việc truyền tải độc tính của iota toxin Clostridium perfringens trong ung thư vú
Tóm tắt
Khám phá dịch chuyển của các độc tố vi khuẩn đã trở thành trọng tâm nghiên cứu do tiềm năng của chúng như một công cụ hóa trị liệu. Các nghiên cứu ở một số mô đã chỉ ra rằng iota toxin của Clostridium perfringens gắn vào CD44 và thụ thể lipoprotein bị kích thích bởi lipolysis (LSR) trên bề mặt tế bào. Gần đây, chúng tôi đã chứng minh rằng sự biểu hiện của LSR tương quan với ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen và rằng tín hiệu LSR chỉ đạo các hành vi của tế bào khởi phát khối u một cách nguy hiểm. Trong tài liệu này, chúng tôi xác định các cơ chế độc tính của iota toxin trong một mô hình ung thư vú đặc hiệu theo mô, với mục tiêu cuối cùng là thiết lập nền tảng cho việc sử dụng iota toxin như một liệu pháp nhằm mục tiêu trong ung thư vú. Các hệ thống mô hình in vitro được sử dụng để xác định tác động độc tính của iota toxin trên các phân nhóm nội tại của ung thư vú. Việc sử dụng công nghệ overexpression và knockdown đã xác nhận vai trò của LSR và CD44 trong việc điều tiết sự nội bào của iota toxin và sự khởi phát cái chết tế bào. Cuối cùng, các thử nghiệm độc tính được sử dụng để chứng minh tác động của iota toxin trên một tập hợp đã được xác thực của các dòng tế bào ung thư vú kháng tamoxifen. Điều trị 14 dòng tế bào ung thư vú cho thấy rằng các dòng LSR+/CD44- rất nhạy cảm, các dòng LSR+/CD44+ chỉ nhạy cảm một chút, và các dòng LSR-/CD44+ kháng lại độc tính của iota. Sự giảm biểuh hiện của LSR dẫn đến một sự giảm đáng kể trong độ nhạy cảm với độc tố; tuy nhiên, sự biểu hiện quá mức của CD44 lại mang lại khả năng kháng độc tố. Sự biểu hiện quá mức CD44 tương quan với việc giảm hình thành lysosome bị kích thích bởi độc tố và mức độ iota toxin trong bào tương giảm. Những phát hiện này chỉ ra rằng sự biểu hiện của CD44 điều chỉnh khả năng kháng độc tố iota thông qua việc ức chế sự nội bào trong các tế bào ung thư vú, một vai trò chưa được xác định trước đó đối với CD44. Hơn nữa, các tế bào ung thư vú kháng tamoxifen biểu hiện mức độ LSR cao và rất nhạy cảm với độc tính do iota gây ra. Tập hợp các dữ liệu này là lần đầu tiên cho thấy iota toxin có khả năng trở thành một liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu hiệu quả cho ung thư vú.
Từ khóa
#iota toxin #Clostridium perfringens #ung thư vú #CD44 #thụ thể lipoprotein bị kích thích bởi lipolysis #độc tính tế bàoTài liệu tham khảo
Carey LA, Dees EC, Sawyer L, Gatti L, Moore DT, Collichio F, Ollila DW, Sartor CI, Graham ML, Perou CM: The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res. 2007, 13: 2329-2334.
Perou CM, Parker JS, Prat A, Ellis MJ, Bernard PS: Clinical implementation of the intrinsic subtypes of breast cancer. Lancet Oncol. 2010, 11: 718-719. author reply 720–711,
Prat A, Parker JS, Karginova O, Fan C, Livasy C, Herschkowitz JI, He X, Perou CM: Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res. 2010, 12: R68-
Rouzier R, Pusztai L, Delaloge S, Gonzalez-Angulo AM, Andre F, Hess KR, Buzdar AU, Garbay JR, Spielmann M, Mathieu MC, Symmans WF, Wagner P, Atallah D, Valero V, Berry DA, Hortobagyi GN: Nomograms to predict pathologic complete response and metastasis-free survival after preoperative chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2005, 23: 8331-8339.
Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Lonning PE, Borresen-Dale AL: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98: 10869-10874.
Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, Hastie T, Marron JS, Nobel A, Deng S, Johnsen H, Pesich R, Geisler S, Demeter J, Perou CM, Lonning PE, Brown PO, Borresen-Dale AL, Botstein D: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003, 100: 8418-8423.
Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, Leung S, McKinney S, Chia SK, Perou CM, Nielsen TO: Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008, 14: 1368-1376.
Rakha EA, Elsheikh SE, Aleskandarany MA, Habashi HO, Green AR, Powe DG, El-Sayed ME, Benhasouna A, Brunet JS, Akslen LA, Evans AJ, Blamey R, Reis-Filho JS, Foulkes WD, Ellis IO: Triple-negative breast cancer: distinguishing between basal and nonbasal subtypes. Clin Cancer Res. 2009, 15: 2302-2310.
Perou CM, Borresen-Dale AL: Systems biology and genomics of breast cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011, 3 (2): a003293-
Allred DC, Brown P, Medina D: The origins of estrogen receptor alpha-positive and estrogen receptor alpha-negative human breast cancer. Breast Cancer Res. 2004, 6: 240-245.
Dunnwald LK, Rossing MA, Li CI: Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Res. 2007, 9: R6-
Ponta H, Sherman L, Herrlich PA: CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003, 4: 33-45.
Herbsleb M, Birkenkamp-Demtroder K, Thykjaer T, Wiuf C, Hein AM, Orntoft TF, Dyrskjot L: Increased cell motility and invasion upon knockdown of lipolysis stimulated lipoprotein receptor (LSR) in SW780 bladder cancer cells. BMC Med Genomics. 2008, 1: 31-
Leth-Larsen R, Terp MG, Christensen AG, Elias D, Kuhlwein T, Jensen ON, Petersen OW, Ditzel HJ: Functional heterogeneity within the CD44 high human breast cancer stem cell-like compartment reveals a gene signature predictive of distant metastasis. Mol Med. 2012, 18: 1109-1121.
Meyer MJ, Fleming JM, Lin AF, Hussnain SA, Ginsburg E, Vonderhaar BK: CD44posCD49fhiCD133/2hi defines xenograft-initiating cells in estrogen receptor-negative breast cancer. Cancer Res. 2010, 70: 4624-4633.
Zoller M: CD44: can a cancer-initiating cell profit from an abundantly expressed molecule?. Nat Rev Cancer. 2011, 11: 254-267.
Ricardo S, Vieira AF, Gerhard R, Leitao D, Pinto R, Cameselle-Teijeiro JF, Milanezi F, Schmitt F, Paredes J: Breast cancer stem cell markers CD44, CD24 and ALDH1: expression distribution within intrinsic molecular subtype. J Clin Pathol. 2011, 64: 937-946.
Stratford AL, Reipas K, Maxwell C, Dunn SE: Targeting tumour-initiating cells to improve the cure rates for triple-negative breast cancer. Expert Rev Mol Med. 2010, 12: e22-
Giatromanolaki A, Sivridis E, Fiska A, Koukourakis MI: The CD44+/CD24- phenotype relates to ‘triple-negative’ state and unfavorable prognosis in breast cancer patients. Med Oncol. 2011, 28: 745-752.
Tiezzi DG, Valejo FA, Marana HR, Carrara HH, Benevides L, Antonio HM, Sicchieri RD, Milanezi CM, Silva JS, de Andrade JM: CD44(+)/CD24 (−) cells and lymph node metastasis in stage I and II invasive ductal carcinoma of the breast. Med Oncol. 2012, 29: 1479-1485.
Reaves DK, Fagan-Solis KD, Dunphy K, Oliver SD, Scott DW, Fleming JM: The role of lipolysis stimulated lipoprotein receptor in breast cancer and directing breast cancer cell behavior. PLoS ONE. 2014, 9: e91747-
Walther W, Petkov S, Kuvardina ON, Aumann J, Kobelt D, Fichtner I, Lemm M, Piontek J, Blasig IE, Stein U, Schlag PM: Novel Clostridium perfringens enterotoxin suicide gene therapy for selective treatment of claudin-3- and −4-overexpressing tumors. Gene Ther. 2012, 19: 494-503.
Shrestha A, McClane BA: Human claudin-8 and −14 are receptors capable of conveying the cytotoxic effects of Clostridium perfringens enterotoxin. MBio. 2013, 4: E00594-12.
Michl P, Gress TM: Bacteria and bacterial toxins as therapeutic agents for solid tumors. Curr Cancer Drug Targets. 2004, 4: 689-702.
Lee EJ, Jameson JL: Cell-specific Cre-mediated activation of the diphtheria toxin gene in pituitary tumor cells: potential for cytotoxic gene therapy. Hum Gene Ther. 2002, 13: 533-542.
Zheng JY, Chen D, Chan J, Yu D, Ko E, Pang S: Regression of prostate cancer xenografts by a lentiviral vector specifically expressing diphtheria toxin A. Cancer Gene Ther. 2003, 10: 764-770.
Candolfi M, Xiong W, Yagiz K, Liu C, Muhammad AK, Puntel M, Foulad D, Zadmehr A, Ahlzadeh GE, Kroeger KM, Tesarfreund M, Lee S, Debinski W, Sareen D, Svendsen CN, Rodriguez R, Lowenstein PR, Castro MG: Gene therapy-mediated delivery of targeted cytotoxins for glioma therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010, 107: 20021-20026.
Laske DW, Youle RJ, Oldfield EH: Tumor regression with regional distribution of the targeted toxin TF-CRM107 in patients with malignant brain tumors. Nat Med. 1997, 3: 1362-1368.
Husain SR, Puri RK: Interleukin-13 receptor-directed cytotoxin for malignant glioma therapy: from bench to bedside. J Neurooncol. 2003, 65: 37-48.
Ayesh B, Matouk I, Ohana P, Sughayer MA, Birman T, Ayesh S, Schneider T, de Groot N, Hochberg A: Inhibition of tumor growth by DT-A expressed under the control of IGF2 P3 and P4 promoter sequences. Mol Ther. 2003, 7: 535-541.
Simpson LL, Stiles BG, Zepeda HH, Wilkins TD: Molecular basis for the pathological actions of Clostridium perfringens iota toxin. Infect Immun. 1987, 55: 118-122.
Barth H, Stiles BG: Binary actin-ADP-ribosylating toxins and their use as molecular Trojan horses for drug delivery into eukaryotic cells. Curr Med Chem. 2008, 15: 459-469.
Vandekerckhove J, Schering B, Barmann M, Aktories K: Clostridium perfringens iota toxin ADP-ribosylates skeletal muscle actin in Arg-177. FEBS Lett. 1987, 225: 48-52.
Hilger H, Pust S, von Figura G, Kaiser E, Stiles BG, Popoff MR, Barth H: The long-lived nature of clostridium perfringens iota toxin in mammalian cells induces delayed apoptosis. Infect Immun. 2009, 77: 5593-5601.
Papatheodorou P, Carette JE, Bell GW, Schwan C, Guttenberg G, Brummelkamp TR, Aktories K: Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) is the host receptor for the binary toxin Clostridium difficile transferase (CDT). Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 108: 16422-16427.
Wigelsworth DJ, Ruthel G, Schnell L, Herrlich P, Blonder J, Veenstra TD, Carman RJ, Wilkins TD, Van Nhieu GT, Pauillac S, Gibert M, Sauvonnet N, Stiles BG, Popoff MR, Barth H: CD44 promotes intoxication by the clostridial iota-family toxins. PLoS ONE. 2012, 7: e51356-
Mann CJ, Khallou J, Chevreuil O, Troussard AA, Guermani LM, Launay K, Delplanque B, Yen FT, Bihain BE: Mechanism of activation and functional significance of the lipolysis-stimulated receptor. Evidence for a role as chylomicron remnant receptor. Biochemistry. 1995, 34: 10421-10431.
Yen FT, Mann CJ, Guermani LM, Hannouche NF, Hubert N, Hornick CA, Bordeau VN, Agnani G, Bihain BE: Identification of a lipolysis-stimulated receptor that is distinct from the LDL receptor and the LDL receptor-related protein. Biochemistry. 1994, 33: 1172-1180.
Yen FT, Masson M, Clossais-Besnard N, Andre P, Grosset JM, Bougueleret L, Dumas JB, Guerassimenko O, Bihain BE: Molecular cloning of a lipolysis-stimulated remnant receptor expressed in the liver. J Biol Chem. 1999, 274: 13390-13398.
Bennett KL, Modrell B, Greenfield B, Bartolazzi A, Stamenkovic I, Peach R, Jackson DG, Spring F, Aruffo A: Regulation of CD44 binding to hyaluronan by glycosylation of variably spliced exons. J Cell Biol. 1995, 131: 1623-1633.
Bartolazzi A, Nocks A, Aruffo A, Spring F, Stamenkovic I: Glycosylation of CD44 is implicated in CD44-mediated cell adhesion to hyaluronan. J Cell Biol. 1996, 132: 1199-1208.
Skelton TP, Zeng C, Nocks A, Stamenkovic I: Glycosylation provides both stimulatory and inhibitory effects on cell surface and soluble CD44 binding to hyaluronan. J Cell Biol. 1998, 140: 431-446.
Zhao H, Liang Y, Xu Z, Wang L, Zhou F, Li Z, Jin J, Yang Y, Fang Z, Hu Y, Zhang L, Su J, Zha X: N-glycosylation affects the adhesive function of E-Cadherin through modifying the composition of adherens junctions (AJs) in human breast carcinoma cell line MDA-MB-435. J Cell Biochem. 2008, 104: 162-175.
Liwosz A, Lei T, Kukuruzinska MA: N-glycosylation affects the molecular organization and stability of E-cadherin junctions. J Biol Chem. 2006, 281: 23138-23149.
Olsson E, Honeth G, Bendahl PO, Saal LH, Gruvberger-Saal S, Ringner M, Vallon-Christersson J, Jonsson G, Holm K, Lovgren K, Ferno M, Grabau D, Borg A, Hegardt C: CD44 isoforms are heterogeneously expressed in breast cancer and correlate with tumor subtypes and cancer stem cell markers. BMC Cancer. 2011, 11: 418-
Higashi T, Tokuda S, Kitajiri S, Masuda S, Nakamura H, Oda Y, Furuse M: Analysis of the ‘angulin’ proteins LSR, ILDR1 and ILDR2–tricellulin recruitment, epithelial barrier function and implication in deafness pathogenesis. J Cell Sci. 2013, 126: 966-977.
Ponta H, Sleeman J, Dall P, Moll J, Sherman L, Herrlich P: CD44 isoforms in metastatic cancer. Invasion Metastasis. 1994, 14: 82-86.
O’Driscoll L, Clynes M: Biomarkers and multiple drug resistance in breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2006, 6: 365-384.
Musgrove EA, Sutherland RL: Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Cancer. 2009, 9: 631-643.
Clarke R, Liu MC, Bouker KB, Gu Z, Lee RY, Zhu Y, Skaar TC, Gomez B, O’Brien K, Wang Y, Hilakivi-Clarke LA: Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling. Oncogene. 2003, 22: 7316-7339.
, : Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005, 365: 1687-1717.
Thankamony SP, Knudson W: Acylation of CD44 and its association with lipid rafts are required for receptor and hyaluronan endocytosis. J Biol Chem. 2006, 281: 34601-34609.
Dubois F, Vandermoere F, Gernez A, Murphy J, Toth R, Chen S, Geraghty KM, Morrice NA, MacKintosh C: Differential 14-3-3 affinity capture reveals new downstream targets of phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Mol Cell Proteomics. 2009, 8: 2487-2499.
Gibert M, Monier MN, Ruez R, Hale ML, Stiles BG, Benmerah A, Johannes L, Lamaze C, Popoff MR: Endocytosis and toxicity of clostridial binary toxins depend on a clathrin-independent pathway regulated by Rho-GDI. Cell Microbiol. 2011, 13: 154-170.
Palaniyandi K, Pockaj BA, Gendler SJ, Chang XB: Human breast cancer stem cells have significantly higher rate of clathrin-independent and caveolin-independent endocytosis than the differentiated breast cancer cells. J Cancer Sci Ther. 2012, 4: 214-222.
Nagahama M, Umezaki M, Tashiro R, Oda M, Kobayashi K, Shibutani M, Takagishi T, Ishidoh K, Fukuda M, Sakurai J: Intracellular trafficking of Clostridium perfringens iota-toxin b. Infect Immun. 2012, 80: 3410-3416.
Richard JF, Mainguy G, Gibert M, Marvaud JC, Stiles BG, Popoff MR: Transcytosis of iota-toxin across polarized CaCo-2 cells. Mol Microbiol. 2002, 43: 907-917.
Tilghman SL, Townley I, Zhong Q, Carriere PP, Zou J, Llopis SD, Preyan LC, Williams CC, Skripnikova E, Bratton MR, Zhang Q, Wang G: Proteomic signatures of acquired letrozole resistance in breast cancer: suppressed estrogen signaling and increased cell motility and invasiveness. Mol Cell Proteomics. 2013, 12: 2440-2455.
Hanamura T, Niwa T, Nishikawa S, Konno H, Gohno T, Tazawa C, Kobayashi Y, Kurosumi M, Takei H, Yamaguchi Y, Ito K, Hayashi S: Androgen metabolite-dependent growth of hormone receptor-positive breast cancer as a possible aromatase inhibitor-resistance mechanism. Breast Cancer Res Treat. 2013, 139: 731-740.
Wong C, Chen S: The development, application and limitations of breast cancer cell lines to study tamoxifen and aromatase inhibitor resistance. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012, 131: 83-92.
Chang M: Tamoxifen resistance in breast cancer. Biomol Ther (Seoul). 2012, 20: 256-267.
Pastan I, Hassan R, FitzGerald DJ, Kreitman RJ: Immunotoxin treatment of cancer. Annu Rev Med. 2007, 58: 221-237.
Yang RS, Chang LW, Yang CS, Lin P: Pharmacokinetics and physiologically-based pharmacokinetic modeling of nanoparticles. J Nanosci Nanotechnol. 2010, 10: 8482-8490.
Azemar M, Djahansouzi S, Jager E, Solbach C, Schmidt M, Maurer AB, Mross K, Unger C, von Minckwitz G, Dall P, Groner B, Wels WS: Regression of cutaneous tumor lesions in patients intratumorally injected with a recombinant single-chain antibody-toxin targeted to ErbB2/HER2. Breast Cancer Res Treat. 2003, 82: 155-164.
von Minckwitz G, Harder S, Hovelmann S, Jager E, Al-Batran SE, Loibl S, Atmaca A, Cimpoiasu C, Neumann A, Abera A, Knuth A, Kaufmann M, Jager D, Maurer AB, Wels WS: Phase I clinical study of the recombinant antibody toxin scFv(FRP5)-ETA specific for the ErbB2/HER2 receptor in patients with advanced solid malignomas. Breast Cancer Res. 2005, 7: R617-R626.
Kreitman RJ, Hassan R, Fitzgerald DJ, Pastan I: Phase I trial of continuous infusion anti-mesothelin recombinant immunotoxin SS1P. Clin Cancer Res. 2009, 15: 5274-5279.
Marvaud JC, Smith T, Hale ML, Popoff MR, Smith LA, Stiles BG: Clostridium perfringens iota-toxin: mapping of receptor binding and Ia docking domains on Ib. Infect Immun. 2001, 69: 2435-2441.
Sakurai J, Kobayashi K: Lethal and dermonecrotic activities of Clostridium perfringens lota toxin: biological activities induced by cooperation of two nonlinked components. Microbiol Immunol. 1995, 39: 249-253.
Songer JG: Clostridial enteric diseases of domestic animals. Clin Microbiol Rev. 1996, 9: 216-234.
Perelle S, Scalzo S, Kochi S, Mock M, Popoff MR: Immunological and functional comparison between Clostridium perfringens iota toxin, C. spiroforme toxin, and anthrax toxins. FEMS Microbiol Lett. 1997, 146: 117-121.
Fleming JM, Ginsburg E, McAndrew CW, Heger CD, Cheston L, Rodriguez-Canales J, Vonderhaar BK, Goldsmith P: Characterization of Δ7/11, a functional prolactin-binding protein. J Mol Endocrinol. 2013, 50: 79-90.
Pfaffl MW: A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001, 29: e45