Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích tổng hợp trường hợp-đối chứng về mức độ methyl hóa DNA trong máu và rối loạn phổ tự kỷ
Tóm tắt
Nhiều báo cáo đã gợi ý vai trò của các cơ chế di truyền biểu sinh trong nguyên nhân gây ra rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen biểu sinh (EWAS) trong ASD có thể làm sáng tỏ các cơ chế sinh học cụ thể. Tuy nhiên, các nghiên cứu so sánh giữa trường hợp ASD và đối chứng đã bị hạn chế bởi thời điểm thu thập mẫu sau khi tử vong và kích thước mẫu cực kỳ nhỏ. Các báo cáo về việc thu thập mẫu máu hoặc nước bọt trong quá trình sống cũng rất hạn chế về kích thước mẫu và/hoặc đặc điểm di gen. Chúng tôi trình bày EWAS trường hợp-đối chứng lớn nhất về ASD cho đến nay, kết hợp dữ liệu từ các nghiên cứu trường hợp-đối chứng dựa trên quần thể và cặp anh chị em. DNA từ 968 mẫu máu của trẻ em trong Nghiên cứu Khám phá Phát triển Sớm (SEED 1) đã được sử dụng để tạo ra dữ liệu methyl hóa DNA toàn bộ epigenome tại 485,512 vị trí CpG cho 453 trường hợp và 515 đối chứng, sử dụng Illumina 450K Beadchip. Bộ sưu tập Simons Simplex (SSC) đã cung cấp dữ liệu DNAm từ màn hình 450K cho 343 trường hợp bổ sung và anh chị em không bị ảnh hưởng của họ. Chúng tôi đã thực hiện phân tích tổng hợp EWAS trên kết quả từ hai bộ dữ liệu, với sự điều chỉnh cho giới tính và các biến thay thế phản ánh các nguồn biến đổi sinh học chính và các yếu tố gây nhiễu kỹ thuật như loại tế bào, lô, và tổ tiên. Chúng tôi đã so sánh các kết quả EWAS hàng đầu với những kết quả từ phân tích dựa trên não trước đó. Chúng tôi cũng đã kiểm tra sự phong phú của các vị trí CpG từ EWAS của ASD với tư cách là các mục tiêu của các liên kết meQTL sử dụng dữ liệu kiểu gen SNP có sẵn trong mẫu SEED. Trong phân tích tổng hợp này của DNA từ máu của 796 trường hợp và 858 đối chứng, không có vị trí CpG nào đạt ngưỡng phát hiện Bonferroni là p < 1.12 × 10−7. Bảy vị trí CpG cho thấy sự khác biệt tại p < 1 × 10−5 và 48 tại 1 × 10−4. Trong số 7 vị trí hàng đầu, 5 cũng cho thấy mối liên hệ với ASD dựa trên não, thường với kích thước hiệu ứng lớn hơn, và 48 vị trí hàng đầu nói chung cho thấy sự đồng thuận khiêm tốn (r = 0.31) trong hướng tác động với các mẫu tiểu não. Cuối cùng, chúng tôi quan sát thấy bằng chứng gợi ý về sự phong phú của các vị trí CpG được điều khiển bởi SNP (mục tiêu meQTL) giữa các vị trí CpG EWAS, điều này nhất quán trên các ngưỡng giá trị p phát hiện EWAS và meQTL. Không có vị trí CpG nào cho thấy sự khác biệt DNAm đủ lớn giữa các trường hợp và đối chứng để đạt được ý nghĩa toàn bộ epigenome trong kích thước mẫu này. Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi gợi ý rằng có tiềm năng để quan sát các liên kết bệnh từ các mẫu máu. Trong số bảy vị trí đạt được ý nghĩa thống kê gợi ý, chúng tôi nhận thấy hiệu ứng nhất quán và mạnh mẽ hơn tại các vị trí đó trong các mẫu não. EWAS định hướng phát hiện cho ASD sử dụng mẫu máu có thể cần những mẫu lớn hơn và dữ liệu di truyền thống nhất hơn để hiểu thêm về sự khác biệt DNAm ở ASD.
Từ khóa
#rối loạn phổ tự kỷ #methyl hóa DNA #phân tích tổng hợp #trường hợp-đối chứng #di truyền biểu sinhTài liệu tham khảo
Jedele KB. The overlapping spectrum of Rett and Angelman syndromes: a clinical review. Semin Pediatr Neurol. 2007;14:108–17.
Mount RH, Charman T, Hastings RP, Reilly S, Cass H. Features of autism in Rett syndrome and severe mental retardation. J Autism Dev Disord. 2003;33:435–42.
Budimirovic DB, Kaufmann WE. What can we learn about autism from studying fragile X syndrome? Dev Neurosci. 2011;33:379–94.
Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999;23:185–8.
Wan M, Lee SS, Zhang X, Houwink-Manville I, Song HR, Amir RE, et al. Rett syndrome and beyond: recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at CpG hotspots. Am J Hum Genet. 1999;65:1520–9.
Sutcliffe JS, Nakao M, Christian S, Orstavik KH, Tommerup N, Ledbetter DH, et al. Deletions of a differentially methylated CpG island at the SNRPN gene define a putative imprinting control region. Nat Genet. 1994;8:52–8.
Kishino T, Lalande M, Wagstaff J. UBE3A/E6-AP mutations cause Angelman syndrome. Nat Genet. 1997;15:70–3.
Bell MV, Hirst MC, Nakahori Y, MacKinnon RN, Roche A, Flint TJ, et al. Physical mapping across the fragile X: hypermethylation and clinical expression of the fragile X syndrome. Cell. 1991;64:861–6.
Vincent A, Heitz D, Petit C, Kretz C, Oberlé I, Mandel JL. Abnormal pattern detected in fragile-X patients by pulsed-field gel electrophoresis. Nature. 1991;349:624–6.
Sanders SJ, He X, Willsey AJ, Ercan-Sencicek AG, Samocha KE, Cicek AE, et al. Insights into autism spectrum disorder genomic architecture and biology from 71 risk loci. Neuron. 2015;87:1215–33.
Pinto D, Delaby E, Merico D, Barbosa M, Merikangas A, Klei L, et al. Convergence of genes and cellular pathways dysregulated in autism spectrum disorders. Am J Hum Genet. 2014;94:677–94.
Krumm N, O’Roak BJ, Shendure J, Eichler EE. A de novo convergence of autism genetics and molecular neuroscience. Trends Neurosci. 2014;37:95–105.
Nagarajan RP, Hogart AR, Gwye Y, Martin MR, LaSalle JM. Reduced MeCP2 expression is frequent in autism frontal cortex and correlates with aberrant MECP2 promoter methylation. Epigenetics. 2006;1:e1–11.
Gregory SG, Connelly JJ, Towers AJ, Johnson J, Biscocho D, Markunas CA, et al. Genomic and epigenetic evidence for oxytocin receptor deficiency in autism. BMC Med. 2009;7:62.
James SJ, Shpyleva S, Melnyk S, Pavliv O, Pogribny IP. Elevated 5-hydroxymethylcytosine in the Engrailed-2 (EN-2) promoter is associated with increased gene expression and decreased MeCP2 binding in autism cerebellum. Transl Psychiatry. 2014;4:e460.
James SJ, Shpyleva S, Melnyk S, Pavliv O, Pogribny IP. Complex epigenetic regulation of engrailed-2 (EN-2) homeobox gene in the autism cerebellum. Transl Psychiatry. 2013;3:e232.
Zhu L, Wang X, Li X-L, Towers A, Cao X, Wang P, et al. Epigenetic dysregulation of SHANK3 in brain tissues from individuals with autism spectrum disorders. Hum Mol Genet. 2014;23:1563–78.
Mor M, Nardone S, Sams DS, Elliott E. Hypomethylation of miR-142 promoter and upregulation of microRNAs that target the oxytocin receptor gene in the autism prefrontal cortex. Mol Autism. 2015;6:46.
Ladd-Acosta C, Hansen KD, Briem E, Fallin MD, Kaufmann WE, Feinberg AP. Common DNA methylation alterations in multiple brain regions in autism. Mol Psychiatry. 2014;19:862–71.
Nardone S, Sams DS, Reuveni E, Getselter D, Oron O, Karpuj M, et al. DNA methylation analysis of the autistic brain reveals multiple dysregulated biological pathways. Transl Psychiatry. 2014;4:e433.
Ellis SE, Gupta S, Moes A, West AB, Arking DE. Exaggerated CpH methylation in the autism-affected brain. Mol Autism. 2017;8:6.
Shulha HP, Cheung I, Whittle C, Wang J, Virgil D, Lin CL, et al. Epigenetic signatures of autism: trimethylated H3K4 landscapes in prefrontal neurons. Arch Gen Psychiatry. 2012;69:314–24.
Sun W, Poschmann J, Cruz-Herrera Del Rosario R, Parikshak NN, Hajan HS, Kumar V, et al. Histone acetylome-wide association study of autism spectrum disorder. Cell 2016;167:1385–1397.e11.
Wong CCY, Meaburn EL, Ronald A, Price TS, Jeffries AR, Schalkwyk LC, et al. Methylomic analysis of monozygotic twins discordant for autism spectrum disorder and related behavioural traits. Mol Psychiatry. 2014;19:495–503.
Nguyen A, Rauch TA, Pfeifer GP, Hu VW. Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contributions to autism spectrum disorders and a novel autism candidate gene, RORA, whose protein product is reduced in autistic brain. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2010;24:3036–51.
Berko ER, Suzuki M, Beren F, Lemetre C, Alaimo CM, Calder RB, et al. Mosaic epigenetic dysregulation of ectodermal cells in autism spectrum disorder. PLoS Genet. 2014;10:e1004402.
Schendel DE, Diguiseppi C, Croen LA, Fallin MD, Reed PL, Schieve LA, et al. The Study to Explore Early Development (SEED): a multisite epidemiologic study of autism by the Centers for Autism and Developmental Disabilities Research and Epidemiology (CADDRE) network. J Autism Dev Disord. 2012;42:2121–40.
Wiggins LD, Levy SE, Daniels J, Schieve L, Croen LA, DiGuiseppi C, et al. Autism spectrum disorder symptoms among children enrolled in the Study to Explore Early Development (SEED). J Autism Dev Disord. 2015;45:3183–94.
Rutter M, Bailey A, Lord C. The social communication questionnaire: manual. Western Psychological Services. West Psychol Serv. 2003;
Mullen EM. Mullen Scales of Early Learning. Am Guid Serv Inc. 1995;
Lord C, Risi S, Lambrecht L, Cook EH, Leventhal BL, DiLavore PC, et al. The autism diagnostic observation schedule-generic: a standard measure of social and communication deficits associated with the spectrum of autism. J Autism Dev Disord. 2000;30:205–23.
Gotham K, Risi S, Pickles A, Lord C. The Autism Diagnostic Observation Schedule: revised algorithms for improved diagnostic validity. J Autism Dev Disord. 2007;37:613–27.
Lord C, Rutter M, DeLavore P, Risi S. Autism Diagnostic Observation Schedule-WPS (ADOS-WPS). West Psychol Serv. 1999;
Lord C, Rutter M, Le Couteur A. Autism Diagnostic Interview-Revised: a revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord. 1994;24:659–85.
Rutter M, Le Couteur A, Lord C. ADI-R: Autism diagnostic interview-revised: manual. Western Psychological Services. West Psychol Serv. 2003;
Wiggins LD, Piazza V, Robins DL. Comparison of a broad-based screen versus disorder-specific screen in detecting young children with an autism spectrum disorder. Autism Int J Res Pract. 2014;18:76–84.
Fischbach GD, Lord C. The Simons Simplex Collection: a resource for identification of autism genetic risk factors. Neuron. 2010;68:192–5.
Gotham K, Pickles A, Lord C. Standardizing ADOS scores for a measure of severity in autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord. 2009;39:693–705.
Fortin J-P, Labbe A, Lemire M, Zanke BW, Hudson TJ, Fertig EJ, et al. Functional normalization of 450k methylation array data improves replication in large cancer studies. Genome Biol. 2014;15(12):503.
Triche TJ, Weisenberger DJ, Van Den Berg D, Laird PW, Siegmund KD. Low-level processing of Illumina Infinium DNA Methylation BeadArrays. Nucleic Acids Res. 2013;41:e90.
Aryee MJ, Jaffe AE, Corrada-Bravo H, Ladd-Acosta C, Feinberg AP, Hansen KD, et al. Minfi: a flexible and comprehensive Bioconductor package for the analysis of Infinium DNA methylation microarrays. Bioinforma Oxf Engl. 2014;30:1363–9.
Chen Y, Lemire M, Choufani S, Butcher DT, Grafodatskaya D, Zanke BW, et al. Discovery of cross-reactive probes and polymorphic CpGs in the Illumina Infinium HumanMethylation450 microarray. Epigenetics. 2013;8:203–9.
Alisch RS, Barwick BG, Chopra P, Myrick LK, Satten GA, Conneely KN, et al. Age-associated DNA methylation in pediatric populations. Genome Res. 2012;22:623–32.
Reinius LE, Acevedo N, Joerink M, Pershagen G, Dahlén S-E, Greco D, et al. Differential DNA methylation in purified human blood cells: implications for cell lineage and studies on disease susceptibility. PLoS One. 2012;7:e41361.
Delaneau O, Zagury J-F, Marchini J. Improved whole-chromosome phasing for disease and population genetic studies. Nat Methods. 2013;10:5–6.
Howie B, Fuchsberger C, Stephens M, Marchini J, Abecasis GR. Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies through pre-phasing. Nat Genet. 2012;44:955–9.
Price AL, Patterson NJ, Plenge RM, Weinblatt ME, Shadick NA, Reich D. Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies. Nat Genet. 2006;38:904–9.
Du P, Zhang X, Huang C-C, Jafari N, Kibbe WA, Hou L, et al. Comparison of Beta-value and M-value methods for quantifying methylation levels by microarray analysis. BMC Bioinformatics. 2010;11:587.
limma. Bioconductor. http://bioconductor.org/packages/limma/. Accessed 21 Sep 2016.
Author VJCP to R by TL (versions 3 13 and 4 4) and BR (version 4 13) N that maintainers are not available to give advice on using a package they did not. gee: Generalized Estimation Equation Solver. 2015. https://CRAN.R-project.org/package=gee. Accessed 19 Jun 2018.
Leek JT, Storey JD. Capturing heterogeneity in gene expression studies by surrogate variable analysis. PLoS Genet. 2007;3:1724–35.
McGregor K, Bernatsky S, Colmegna I, Hudson M, Pastinen T, Labbe A, et al. An evaluation of methods correcting for cell-type heterogeneity in DNA methylation studies. Genome Biol. 2016;17:84.
GenABEL.pdf. http://www.genabel.org/packages/GenABEL. Accessed 15 Mar 2017.
Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: fast and efficient meta-analysis of genomewide association scans. Bioinforma Oxf Engl. 2010;26:2190–1.
Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing. J R Stat Soc Ser B Methodol. 1995;57:289–300.
Tsai P-C, Bell JT. Power and sample size estimation for epigenome-wide association scans to detect differential DNA methylation. Int J Epidemiol. 2015;
Andrews SV, Ellis SE, Bakulski KM, Sheppard B, Croen LA, Hertz-Picciotto I, et al. Cross-tissue integration of genetic and epigenetic data offers insight into autism spectrum disorder. Nat Commun. 2017;8:1011.
Breton CV, Marsit CJ, Faustman E, Nadeau K, Goodrich JM, Dolinoy DC, et al. Small-magnitude effect sizes in epigenetic end points are important in children’s environmental health studies: the children’s environmental health and disease prevention research center’s epigenetics working group. Environ Health Perspect. 2017;125:511–26.
Hannon E, Lunnon K, Schalkwyk L, Mill J. Interindividual methylomic variation across blood, cortex, and cerebellum: implications for epigenetic studies of neurological and neuropsychiatric phenotypes. Epigenetics. 2015;10:1024–32.
Davies MN, Volta M, Pidsley R, Lunnon K, Dixit A, Lovestone S, et al. Functional annotation of the human brain methylome identifies tissue-specific epigenetic variation across brain and blood. Genome Biol. 2012;13:R43.
Bakulski KM, Halladay A, Hu VW, Mill J, Fallin MD. Epigenetic research in neuropsychiatric disorders: the “tissue issue”. Curr Behav Neurosci Rep. 2016;3:264–74.
Montano C, Taub MA, Jaffe A, Briem E, Feinberg JI, Trygvadottir R, et al. Association of DNA methylation differences with schizophrenia in an epigenome-wide association study. JAMA Psychiatry. 2016;73:506–14.
Edgar RD, Jones MJ, Meaney MJ, Turecki G, Kobor MS. BECon: a tool for interpreting DNA methylation findings from blood in the context of brain. Transl Psychiatry. 2017;7:e1187.
Hannon E, Schendel D, Ladd-Acosta C, Grove J, iPSYCH-Broad ASD Group, Hansen CS, et al. Elevated polygenic burden for autism is associated with differential DNA methylation at birth. Genome Med. 2018;10:19.
Autism Spectrum Disorders Working Group of The Psychiatric Genomics Consortium. Meta-analysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia. Mol Autism. 2017;8:21.
Johnson SB, Whitney G, McAuliffe M, Wang H, McCreedy E, Rozenblit L, et al. Using global unique identifiers to link autism collections. J Am Med Inform Assoc JAMIA. 2010;17:689–95.