Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Xét nghiệm di truyền theo chuỗi cho các đột biến gen sửa chữa sai lệch
Tóm tắt
Các người mang đột biến gen sửa chữa sai lệch có nguy cơ cao mắc ung thư đại trực tràng và có thể được hưởng lợi từ sự giám sát thích hợp. Một phương pháp tiếp cận xét nghiệm di truyền theo chuỗi dựa trên quần thể cung cấp một chiến lược có hệ thống và khả năng hiệu quả để xác định những người mang kiểu gen này. Chúng tôi đã phát triển một hệ thống mô hình máy tính chuỗi Markov mô phỏng các yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến xét nghiệm di truyền theo chuỗi; bao gồm nhân khẩu học, tỷ lệ tiếp nhận, dịch tễ học di truyền và kích thước gia đình. Hệ thống này được sử dụng để đánh giá việc xét nghiệm di truyền theo chuỗi cho các đột biến gen sửa chữa sai lệch trong lý thuyết và thực tiễn. Các mô phỏng tập trung vào quần thể Scotland như một ví dụ, dựa trên chương trình 20 năm trong đó các ca bệnh chính được phát hiện từ các trường hợp ung thư đại trực tràng ở độ tuổi dưới 55 khi khởi phát. Kết quả chỉ ra rằng, không có rào cản thực tiễn nào đối với xét nghiệm di truyền theo chuỗi, có thể xác định được 545 (95% CI = 522, 568) người mang đột biến; chiếm 42% tổng số dân. Điều này bao gồm khoảng 140 ca bệnh chính, 302 người thân không có triệu chứng và 104 người thân đã bị ảnh hưởng trước đó. Tuy nhiên, khi sử dụng tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ chấp nhận thực tế để thông báo cho các mô phỏng, chỉ có 257 (95% CI = 246, 268) người mang đột biến, tương đương khoảng 20% dân số người mang gen, có thể được xác định. Trong số này, khoảng 112 là các ca bệnh chính, 108 là người thân không có triệu chứng và 37 là người thân đã bị ảnh hưởng trước đó. Sự tương phản này nhấn mạnh tầm quan trọng của tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ chấp nhận. Tương tự, số lượng ca bệnh chính thấp cho thấy rằng việc xác định ca bệnh là yếu tố hạn chế. Trong bối cảnh thiếu dữ liệu mạnh mẽ từ các nghiên cứu dịch tễ học, những phát hiện này có thể cung cấp thông tin cho các quyết định về việc sử dụng xét nghiệm di truyền theo chuỗi cho các đột biến gen sửa chữa sai lệch.
Từ khóa
#xét nghiệm di truyền theo chuỗi #đột biến gen sửa chữa sai lệch #ung thư đại trực tràng #mô hình chuỗi Markov #dịch tễ học di truyềnTài liệu tham khảo
Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P et al (1998) Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 338:1481–1487
Aarnio M, Sankila R, Pukkala E et al (1999) Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 81:214–218
Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD et al (1997) Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 6:105–110
Liu B, Farrington SM, Petersen GM et al (1995) Genetic instability occurs in the majority of young patients with colorectal cancer. Nat Med 1:348–352
Lynch HT, de la Chapelle A (1999) Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 36:801–818
Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH et al (1996) Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 110:1020–1027
Mitchell RJ, Farrington SM, Dunlop MG et al (2002) Mismatch repair genes hMLH1 and hMSH2 and colorectal cancer: a HuGE review. Am J Epidemiol 156:885–902
Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al (2000) Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 118:829–834
Dunlop MG, Farrington SM, Nicholl I et al (2000) Population carrier frequency of hMSH2 and hMLH1 mutations. Br J Cancer 83:1643–1645
Brown ML, Kessler LG (1996) Use of gene tests to detect hereditary predisposition to cancer: what do we know about cost effectiveness? Int J Cancer 69:55–57
Coughlin SS, Miller DS (1999) Public health perspectives on testing for colorectal cancer susceptibility genes. Am J Prev Med 16:99–104
Ponder BA (1999) Costs, benefits and limitations of genetic testing for cancer risk. Br J Cancer 80 suppl 1:46–50
Terdiman JP, Conrad PG, Sleisenger MH (1999) Genetic testing in hereditary colorectal cancer: indications and procedures. Am J Gastroenterol 94:2344–2356
Welch HG, Burke W (1998) Uncertainties in genetic testing for chronic disease. JAMA 280:1525–1527
Krawczak M, Cooper DN, Schmidtke J (2001) Estimating the efficacy and efficiency of cascade genetic screening. Am J Hum Genet 69:361–370
Umans-Eckenhausen MA, Defesche JC, Sijbrands EJ et al (2001) Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet 357:165–168
Bhatnagar D, Morgan J, Siddiq S et al (2000) Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. BMJ 321:1497–1500
Marks D, Wonderling D, Thorogood M et al (2002) Cost effectiveness analysis of different approaches of screening for familial hypercholesterolaemia. BMJ 324:1303–1307
Hadfield GS, Humphries SE (2007) Familial hypercholesterolaemia: cascade testing is tried and tested and cost effective. BMJ 335:683
Lerman C, Hughes C, Trock BJ et al (1999) Genetic testing in families with hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA 281:1618–1622
Quehenberger F, Vasen HF, van Houwelingen HC (2005) Risk of colorectal and endometrial cancer for carriers of mutations of the hMLH1 and hMSH2 gene: correction for ascertainment. J Med Genet 42:491–496
Chamberlain J, Smallwood S (2004) Estimates of true birth order for Scotland, 1945–1999. Popul Trends 117:27–42
Morris JK (2004) Is cascade testing a sensible method of population screening? J Med Screen 11:57–58
Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM et al (1991) The International Collaborative Group on hereditary non-polyposis colorectal cancer [ICG-HNPCC]. Dis Colon Rectum 34:424–425
Jenkins MA, Hayashi S, O’Shea A-M et al (2007) Pathology features in Bethesda guidelines predict microsatellite instability: a population-based study. Gastroenterology 133:48–56
Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM et al (2006) Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 354:2751–2763
Aktan-Collan K, Mecklin JP, Jarvinen H et al (2000) Predictive genetic testing for hereditary non-polyposis colorectal cancer: uptake and long-term satisfaction. Int J Cancer 89:44–50
Aktan-Collan K, Mecklin JP, de la Chapelle A, Peltomaki P, Uutela A, Kaariainen H (2000) Evaluation of a counselling protocol for predictive genetic testing for hereditary non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 37:108–113
Ponz de Leon M, Benatti P, Di Gregorio C et al (2004) Genetic testing among high-risk individuals in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Br J Cancer 90:882–887
Dunlop MG (2002) Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polypolis, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome. Gut 51 suppl 5:V21–V27