Tín hiệu O-GlcNAc trong tim tăng lên ở bệnh phì đại tim và suy tim

Physiological Genomics - Tập 44 Số 2 - Trang 162-172 - 2012
Ida G. Lunde1,2, Jan Magnus Aronsen3,1,2, Heidi Kvaløy1,2, Eirik Qvigstad1,4, Ivar Sjaastad1,5,2, Theis Tønnessen6,1, Geir Christensen1,2, Line M. Grønning-Wang7, Cathrine R. Carlson1,2
1Center for Heart Failure Research, University of Oslo;
2Institute for Experimental Medical Research, Oslo University Hospital Ullevaal;
3Bjørknes College;
4Department of Pharmacology, University of Oslo and Oslo University Hospital Rikshospitalet;
5Departments of 5Cardiology and
6Cardiothoracic Surgery, Oslo University Hospital Ullevaal; and
7Department of Nutrition, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, Oslo, Norway

Tóm tắt

Biến đổi protein O-GlcNAc có thể đảo ngược đã nổi lên như một hệ thống tín hiệu nội bào thiết yếu trong một số mô, bao gồm cả sinh lý bệnh tim mạch liên quan đến tiểu đường và căng thẳng thiếu máu cấp tính. Chúng tôi đã kiểm tra giả thuyết rằng tín hiệu O-GlcNAc trong tim bị thay đổi trong bệnh phì đại tim mạn tính và suy tim với các nguyên nhân khác nhau. Sự biến đổi toàn cầu của O-GlcNAc và các enzyme chính điều chỉnh O-GlcNAc, O-GlcNAc transferase (OGT), O-GlcNAcase (OGA), và glutamine-fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT) đã được đo bằng phân tích miễn dịch và/hoặc RT-PCR thời gian thực từ mô thất trái của bệnh nhân hẹp động mạch chủ (AS) và các mô hình chuột của tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim (MI), và băng động mạch chủ (AB), có và không có suy tim. Chúng tôi cho thấy rằng sự biến đổi toàn cầu O-GlcNAc tăng 65% ở bệnh nhân AS, 47% ở chuột tăng huyết áp, 81 và 58% sau AB, và 37 và 60% sau MI ở tim phì đại và suy tim, tương ứng (P < 0.05). Đáng chú ý, các mẫu biến đổi O-GlcNAc protein khác nhau giữa tim phì đại và tim suy, và biến đổi O-GlcNAc rộng nhất được quan sát thấy trên các protein có kích thước 20–100 kDa. Mức độ protein và/hoặc mRNA của OGT, OGA, và GFAT2 đã tăng lên do quá tải áp lực, trong khi không có sự điều chỉnh nào được ghi nhận do nhồi máu cơ tim. Sự ức chế dược lý của OGA làm giảm khả năng co bóp của tim ở những trái tim suy sau MI, cho thấy một vai trò có thể của O-GlcNAc trong sự phát triển của rối loạn chức năng tim mạn tính. Dữ liệu của chúng tôi hỗ trợ khái niệm mới rằng tín hiệu O-GlcNAc bị thay đổi trong nhiều nguyên nhân gây phì đại và suy tim, bao gồm cả hẹp động mạch chủ ở người. Điều này không chỉ cung cấp một căn cứ thú vị cho sự khám phá các cơ chế mới liên quan đến tái cấu trúc tim bệnh lý mà còn ngụ ý rằng biến đổi protein O-GlcNAc có thể là một mục tiêu điều trị mới trong suy tim.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1111/j.1476-5381.2010.00890.x

10.1152/ajpheart.1994.267.2.H742

10.1152/japplphysiol.00147.2011

10.1093/emboj/19.19.5092

10.1016/j.yjmcc.2007.08.019

10.1186/1471-2199-11-22

10.1016/j.bbagen.2009.07.018

10.1016/j.bbagen.2009.07.004

10.1097/SHK.0b013e3181598bad

10.1006/jmcc.1994.1155

10.1074/jbc.M303810200

10.1152/ajpendo.90281.2008

10.1016/j.cardiores.2006.07.018

10.1152/ajpcell.00422.2006

10.1016/S0003-9861(02)00578-7

10.1007/978-1-4615-1885-3_10

10.1038/nature05815

10.1093/glycob/6.7.711

10.1146/annurev-biochem-060608-102511

10.1016/j.febslet.2010.04.044

10.1161/01.RES.0000165478.06813.58

10.1161/CIRCULATIONAHA.107.730515

10.1161/01.CIR.81.4.1353

10.1038/nchembio881

10.1073/pnas.0403471101

10.1371/journal.pone.0018417

10.1152/ajpheart.01056.2008

10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.143818

10.1152/ajpregu.00230.2010

10.1016/j.jash.2009.09.004

10.1152/ajpheart.00285.2007

Marshall S, 1991, J Biol Chem, 266, 4706, 10.1016/S0021-9258(19)67706-9

10.1161/CIRCRESAHA.110.224675

10.1152/ajpheart.00553.2009

10.1124/jpet.108.143263

10.1161/CIRCRESAHA.108.184978

10.1161/hc4901.100526

10.1038/nchembio.68

10.1073/pnas.100471497

10.1152/jappl.2000.89.4.1445

Torres CR, 1984, J Biol Chem, 259, 3308, 10.1016/S0021-9258(17)43295-9

10.1073/pnas.0806216105

10.1074/mcp.M600453-MCP200

10.1126/scisignal.2000526

10.1073/pnas.1001907107

10.1007/s000180300017

10.1093/glycob/cwq071

10.1126/science.3975623

Young ME, 2007, Gene Regul Syst Bio, 5, 251

10.1038/nchembio.96

10.1152/ajpheart.00697.2007

10.1016/j.bbalip.2006.04.007

10.1074/jbc.M403773200

10.1002/0471142727.mb1706s95

10.1242/jcs.053678

10.1152/ajpheart.01025.2008

Thông tin
Thông tin xuất bản

Physiological Genomics

Tập 44 Số 2

162-172

Thông tin tác giả