Sự kích hoạt thụ thể cannabinoid 1 đóng góp vào viêm mạch và chết tế bào trong mô hình chuột về bệnh võng mạc do tiểu đường và dòng tế bào võng mạc người

Springer Science and Business Media LLC - Tập 54 - Trang 1567-1578 - 2011
A. B. El-Remessy1,2, M. Rajesh3, P. Mukhopadhyay3, B. Horváth3,4, V. Patel3, M. M. H. Al-Gayyar1,2, B. A. Pillai1,2, P. Pacher3
1Program in Clinical and Experimental Therapeutics, College of Pharmacy, University of Georgia, Augusta, USA
2Charlie Norwood VA Medical Center, Augusta, USA
3Section on Oxidative Stress Tissue Injury, Laboratory of Physiological Studies, National Institutes of Health/National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, USA
4Institute of Human Physiology and Clinical Experimental Research, Semmelweis University, Budapest, Hungary

Tóm tắt

Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy việc chẹn thụ thể cannabinoid-1 (CB1) có tác dụng làm giảm viêm nhiễm, rối loạn chức năng nội mô và/hoặc tim mạch, cũng như tử vong tế bào trong các mô hình bệnh thận, xơ vữa động mạch và bệnh cơ tim. Tuy nhiên, vai trò của tín hiệu thụ thể CB1 trong bệnh võng mạc do tiểu đường vẫn chưa được khám phá. Bằng cách sử dụng sự gạt bỏ gen hoặc ức chế dược lý thụ thể CB1 với SR141716 (rimonabant) trong mô hình chuột về bệnh võng mạc do tiểu đường hoặc trong các tế bào nội mạc võng mạc người (HREC) tiếp xúc với glucose cao, chúng tôi đã khám phá vai trò của các thụ thể CB1 trong sinh lý bệnh của bệnh võng mạc do tiểu đường. Bệnh tiểu đường đã được gây ra bằng cách sử dụng streptozotocin ở chuột C57BL/6J Cb1 (còn được gọi là Cnr1)+/+ và Cb1−/− có độ tuổi từ 8 đến 12 tuần. Các mẫu từ võng mạc chuột hoặc HREC đã được sử dụng để xác định: (1) sự chết theo chương trình; (2) hoạt động của yếu tố nhân kappa B, phân tử gắn kết tế bào nội mạc 1 (ICAM-1), phân tử gắn kết tế bào mạch 1 (VCAM-1), poly (ADP-ribose) polymerase và caspase-3; (3) hàm lượng 3-nitrotyrosine và các loại hình oxy phản ứng; và (4) sự kích hoạt của p38/Jun N-terminal kinase/mitogen-activated protein kinase (MAPK). Việc gạt bỏ thụ thể CB1 hoặc điều trị cho chuột tiểu đường bằng đối kháng thụ thể CB1 SR141716 đã ngăn chặn chết tế bào võng mạc. Điều trị cho chuột tiểu đường hoặc các tế bào HREC tiếp xúc với glucose cao bằng SR141716 đã làm giảm stress oxy hóa và nitrat, và giảm mức độ của yếu tố nhân κB, ICAM-1 và VCAM-1. Thêm vào đó, SR141716 đã làm giảm sự kích hoạt chế độ gây chết tế bào xuất phát từ tiểu đường hoặc glucose cao của MAPK và chết tế bào mạch võng mạc. Việc kích hoạt thụ thể CB1 có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của bệnh võng mạc do tiểu đường thông qua việc thúc đẩy sự kích hoạt MAPK, stress oxy hóa và tín hiệu viêm. Ngược lại, ức chế thụ thể CB1 có thể mang lại lợi ích trong việc điều trị biến chứng tàn phá này của bệnh tiểu đường.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Huysman E, Mathieu C (2009) Diabetes and peripheral vascular disease. Acta Chir Belg 109:587–594 Talahalli R, Zarini S, Sheibani N, Murphy RC, Gubitosi-Klug RA (2010) Increased synthesis of leukotrienes in the mouse model of diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 51:1699–1708 Khalfaoui T, Lizard G, Ouertani-Meddeb A (2008) Adhesion molecules (ICAM-1 and VCAM-1) and diabetic retinopathy in type 2 diabetes. J Mol Histol 39:243–249 Kowluru RA, Kanwar M, Kennedy A (2007) Metabolic memory phenomenon and accumulation of peroxynitrite in retinal capillaries. Exp Diabetes Res 2007:21976 El-Remessy AB, Al-Shabrawey M, Khalifa Y, Tsai N-t, Caldwell RB, Liou GI (2006) Neuroprotective and blood–retinal barrier-preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes. Am J Pathol 168:235–244 Pacher P, Beckman JS, Liaudet L (2007) Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev 87:315–424 Brodsky M, Halpert G, Albeck M, Sredni B (2010) The anti-inflammatory effects of the tellurium redox modulating compound, AS101, are associated with regulation of NFkappaB signaling pathway and nitric oxide induction in macrophages. J Inflamm (Lond) 7:3 Kitamei H, Iwabuchi K, Namba K et al (2006) Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) with an inhibitor of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB), pyrrolidine dithiocarbamate. J Leukoc Biol 79:1193–1201 Wang T, Zhang X, Li JJ (2002) The role of NF-kappaB in the regulation of cell stress responses. Int Immunopharmacol 2:1509–1520 Pacher P, Batkai S, Kunos G (2006) The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 58:389–462 Di Marzo V (2008) The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes. Diabetologia 51:1356–1367 Straiker A, Stella N, Piomelli D, Mackie K, Karten HJ, Maguire G (1999) Cannabinoid CB1 receptors and ligands in vertebrate retina: localization and function of an endogenous signaling system. Proc Natl Acad Sci USA 96:14565–14570 Bisogno T, Delton-Vandenbroucke I, Milone A, Lagarde M, Di Marzo V (1999) Biosynthesis and inactivation of N-arachidonoylethanolamine (anandamide) and N-docosahexaenoylethanolamine in bovine retina. Arch Biochem Biophys 370:300–307 Matias I, Wang JW, Moriello AS, Nieves A, Woodward DF, Di Marzo V (2006) Changes in endocannabinoid and palmitoylethanolamide levels in eye tissues of patients with diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 75:413–418 Rajesh M, Mukhopadhyay P, Hasko G, Liaudet L, Mackie K, Pacher P (2010) Cannabinoid-1 receptor activation induces reactive oxygen species-dependent and -independent mitogen-activated protein kinase activation and cell death in human coronary artery endothelial cells. Br J Pharmacol 160:688–700 Han KH, Lim S, Ryu J et al (2009) CB1 and CB2 cannabinoid receptors differentially regulate the production of reactive oxygen species by macrophages. Cardiovasc Res 84:378–386 Mukhopadhyay P, Horvath B, Rajesh M et al (2011) Fatty acid amide hydrolase is a key regulator of endocannabinoid-induced myocardial tissue injury. Free Radic Biol Med 50:179–195 Mukhopadhyay P, Rajesh M, Batkai S et al (2010) CB1 cannabinoid receptors promote oxidative stress and cell death in murine models of doxorubicin-induced cardiomyopathy and in human cardiomyocytes. Cardiovasc Res 85:773–784 Sugamura K, Sugiyama S, Nozaki T et al (2009) Activated endocannabinoid system in coronary artery disease and antiinflammatory effects of cannabinoid 1 receptor blockade on macrophages. Circulation 119:28–36 Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R et al (2010) Cannabinoid receptor 1 blockade ameliorates albuminuria in experimental diabetic nephropathy. Diabetes 59:1046–1054 Schlicker E, Timm J, Gothert M (1996) Cannabinoid receptor-mediated inhibition of dopamine release in the retina. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 354:791–795 Struik ML, Yazulla S, Kamermans M (2006) Cannabinoid agonist WIN 55212-2 speeds up the cone response to light offset in goldfish retina. Vis Neurosci 23:285–293 El-Remessy AB, Khalil IE, Matragoon S et al (2003) Neuroprotective effect of (−)Delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol in N-methyl-d-aspartate-induced retinal neurotoxicity: involvement of peroxynitrite. Am J Pathol 163:1997–2008 Rajesh M, Mukhopadhyay P, Batkai S et al (2010) Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 56:2115–2125 Ali TK, Al-Gayyar MM, Matragoon S et al. (2011) Diabetes-induced peroxynitrite impairs the balance of pro-nerve growth factor and nerve growth factor, and causes neurovascular injury. Diabetologia 54:657–668 Ali TK, Matragoon S, Pillai BA, Liou GI, El-Remessy AB (2008) Peroxynitrite mediates retinal neurodegeneration by inhibiting nerve growth factor survival signaling in experimental and human diabetes. Diabetes 57:889–898 Al-Gayyar MM, Abdelsaid MA, Matragoon S, Pillai BA, El-Remessy AB (2010) Neurovascular protective effect of FeTPPs in N-methyl-d-aspartate model: similarities to diabetes. Am J Pathol 177:1187–1197 Rajesh M, Mukhopadhyay P, Batkai S et al (2007) Cannabidiol attenuates high glucose-induced endothelial cell inflammatory response and barrier disruption. Am J Physiol Heart Circ Physiol 293:H610–H619 Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M et al (2010) CB1 cannabinoid receptors promote oxidative/nitrosative stress, inflammation and cell death in a murine nephropathy model. Br J Pharmacol 160:657–668 Al-Shabrawey M, Bartoli M, El-Remessy AB et al (2005) Inhibition of NAD(P)H oxidase activity blocks vascular endothelial growth factor overexpression and neovascularization during ischemic retinopathy. Am J Pathol 167:599–607 Muthian S, Rademacher DJ, Roelke CT, Gross GJ, Hillard CJ (2004) Anandamide content is increased and CB1 cannabinoid receptor blockade is protective during transient, focal cerebral ischemia. Neuroscience 129:743–750 Janiak P, Poirier B, Bidouard JP et al (2007) Blockade of cannabinoid CB1 receptors improves renal function, metabolic profile, and increased survival of obese Zucker rats. Kidney Int 72:1345–1357 Zhang M, Martin BR, Adler MW et al (2009) Modulation of cannabinoid receptor activation as a neuroprotective strategy for EAE and stroke. J Neuroimmune Pharmacol 4:249–259 El-Remessy AB, Bartoli M, Platt DH, Fulton D, Caldwell RB (2005) Oxidative stress inactivates VEGF survival signaling in retinal endothelial cells via PI 3-kinase tyrosine nitration. J Cell Sci 118:243–252 Kowluru RA, Odenbach S (2004) Role of interleukin-1beta in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 88:1343–1347 Du Y, Sarthy VP, Kern TS (2004) Interaction between NO and COX pathways in retinal cells exposed to elevated glucose and retina of diabetic rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287:R735–R741 Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA et al (2005) Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: role of oxidative stress. Curr Drug Targets 6:511–524 Mukhopadhyay P, Batkai S, Rajesh M et al (2007) Pharmacological inhibition of CB1 cannabinoid receptor protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity. J Am Coll Cardiol 50:528–536 McLeod DS, Lefer DJ, Merges C, Lutty GA (1995) Enhanced expression of intracellular adhesion molecule-1 and P-selectin in the diabetic human retina and choroid. Am J Pathol 147:642–653 Joussen AM, Poulaki V, Le ML et al (2004) A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. FASEB J 18:1450–1452 Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L (2001) Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia 44:129–146 Alves M, Calegari VC, Cunha DA, Saad MJ, Velloso LA, Rocha EM (2005) Increased expression of advanced glycation end-products and their receptor, and activation of nuclear factor kappa-B in lacrimal glands of diabetic rats. Diabetologia 48:2675–2681 Pacher P, Hasko G (2008) Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia–reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol 153:252–262 Schafer A, Pfrang J, Neumuller J, Fiedler S, Ertl G, Bauersachs J (2008) The cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant inhibits platelet activation and reduces pro-inflammatory chemokines and leukocytes in Zucker rats. Br J Pharmacol 154:1047–1054 Dalton GD, Bass CE, van Horn CG, Howlett AC (2009) Signal transduction via cannabinoid receptors. CNS Neurol Disord Drug Targets 8:422–431 Mohr S, Xi X, Tang J, Kern TS (2002) Caspase activation in retinas of diabetic and galactosemic mice and diabetic patients. Diabetes 51:1172–1179 Drel VR, Xu W, Zhang J et al (2009) Poly(ADP-ribose)polymerase inhibition counteracts cataract formation and early retinal changes in streptozotocin-diabetic rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 50:1778–1790 Igarashi M, Wakasaki H, Takahara N et al (1999) Glucose or diabetes activates p38 mitogen-activated protein kinase via different pathways. J Clin Invest 103:185–195 Alikhani M, Roy S, Graves DT (2010) FOXO1 plays an essential role in apoptosis of retinal pericytes. Mol Vis 16:408–415 Poulaki V, Joussen AM, Mitsiades N, Mitsiades CS, Iliaki EF, Adamis AP (2004) Insulin-like growth factor-I plays a pathogenetic role in diabetic retinopathy. Am J Pathol 165:457–469