Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
CXCR7: một thụ thể thiên lệch β-arrestin kích thích di cư tế bào và tuyển mộ β-arrestin2 độc quyền thông qua các tiểu đơn vị Gβγ và GRK2
Tóm tắt
Một số thụ thể chemokine được gọi là thụ thể chemokine không điển hình (ACKRs) được cho là các phiên bản không tín hiệu do khả năng không kích hoạt các con đường truyền tín hiệu G-protein điển hình. CXCR7, còn được biết đến với tên gọi ACKR3, chỉ liên kết với hai chemokine, SDF-1α và I-TAC, và tuyển mộ β-arrestins. SDF-1α cũng liên kết với thụ thể thông thường của nó, CXCR4, tham gia vào điều tiết nhà ở như phát triển và giám sát miễn dịch cũng như các tình huống bệnh lý như viêm, thiếu máu cục bộ và ung thư. Gần đây, CXCR7 được gợi ý là mục tiêu điều trị chính cùng với CXCR4 trong các tình huống này. Tuy nhiên, các cơ chế phân tử đứng sau phản ứng tế bào và mối quan hệ chức năng với CXCR7 và CXCR4 vẫn chưa được làm sáng tỏ, mặc dù đã có nhiều nghiên cứu. Do đó, chúng tôi đã đặt mục tiêu làm sáng tỏ các mạng lưới phân tử của CXCR7 và CXCR4 và so sánh tác động của chúng lên di cư tế bào. Dựa trên thử nghiệm bổ sung cấu trúc sử dụng công nghệ NanoBiT, chúng tôi đã xác định các cơ chế khác biệt đứng sau sự tuyển mộ β-arrestin2 bởi cả CXCR4 và CXCR7. Việc liên kết chéo và kết tủa miễn dịch đã được thực hiện để phân tích hình thành phức hợp của các thụ thể. Xóa gen bằng công nghệ CRISPR và tái cấu trúc các thụ thể đã được áp dụng để phân tích phosphorylation ERK phụ thuộc ligand và di cư tế bào. Tất cả các thí nghiệm đều được thực hiện ba lần và lặp lại hơn ba lần. Các bài kiểm tra t-test không ghép đôi của Student hoặc ANOVA sử dụng phần mềm PRISM5 được sử dụng cho phân tích thống kê. Sự liên kết ligand với CXCR7 không dẫn đến việc kích hoạt các con đường tín hiệu điển hình thông qua các tiểu đơn vị Gα mà là sự kích hoạt của GRK2 thông qua các tiểu đơn vị βγ và phosphorylation của thụ thể với việc tuyển mộ β-arrestin2 tiếp theo. Ngược lại, CXCR4 kích hoạt Gαi và tuyển mộ β-arrestin2 thông qua phosphorylation đầu C của cả GRK2 và GRK5. Phosphorylation ERK được kích thích bởi SDF-1α được tạo điều kiện bởi CXCR4, nhưng không phải bởi CXCR7. Việc phối hợp giữa CXCR4 và CXCR7 chưa được xác nhận trong nghiên cứu này, trong khi sự kết dimer của chúng đã được xác nhận qua thí nghiệm liên kết chéo và thử nghiệm NanoBiT. Về tính hoá hướng, di cư tế bào do SDF-1α kích thích được điều hòa bởi cả CXCR4 và CXCR7. Nghiên cứu này minh chứng rằng CXCR7 được kích thích bởi SDF-1α trung gian hóa việc tuyển mộ β-arrestin2 thông qua mạng lưới phân tử khác với CXCR4. CXCR7 có thể không phải là một cái thu hồi đơn giản hoặc thụ thể hỗ trợ nhưng đóng một vai trò thiết yếu trong di cư tế bào thông qua sự hợp tác với CXCR4.
Từ khóa
#thụ thể chemokine #CXCR7 #di cư tế bào #β-arrestin2 #GRK2 #SDF-1α #CXCR4Tài liệu tham khảo
Chen K, Bao Z, Tang P, Gong W, Yoshimura T, Wang JM. Chemokines in homeostasis and diseases. Cell Mol Immunol. 2018;15(4):324–34. https://doi.org/10.1038/cmi.2017.134.
Bachelerie F, Ben-Baruch A, Burkhardt AM, Combadiere C, Farber JM, Graham GJ, Horuk R, Sparre-Ulrich AH, Locati M, Luster AD, Mantovani A, Matsushima K, Murphy PM, Nibbs R, Nomiyama H, Power CA, Proudfoot AE, Rosenkilde MM, Rot A, Sozzani S, Thelen M, Yoshie O, Zlotnik A. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [corrected]. LXXXIX. Update on the extended family of chemokine receptors and introducing a new nomenclature for atypical chemokine receptors. Pharmacol Rev. 2014;66(1):1–79. https://doi.org/10.1124/pr.113.007724.
Zlotnik A, Yoshie O. The chemokine superfamily revisited. Immunity. 2012;36(5):705–16. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.05.008.
Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2017;17(9):559–72. https://doi.org/10.1038/nri.2017.49.
Ulvmar MH, Hub E, Rot A. Atypical chemokine receptors. Exp Cell Res. 2011;317(5):556–68. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2011.01.012.
Graham GJ, Locati M, Mantovani A, Rot A, Thelen M. The biochemistry and biology of the atypical chemokine receptors. Immunol Lett. 2012;145(1–2):30–8. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2012.04.004.
Li M, Ransohoff RM. The roles of chemokine CXCL12 in embryonic and brain tumor angiogenesis. Semin Cancer Biol. 2009;19(2):111–5. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2008.11.001.
Karin N. The multiple faces of CXCL12 (SDF-1alpha) in the regulation of immunity during health and disease. J Leukoc Biol. 2010;88(3):463–73. https://doi.org/10.1189/jlb.0909602.
Balabanian K, Lagane B, Infantino S, Chow KY, Harriague J, Moepps B, Arenzana-Seisdedos F, Thelen M, Bachelerie F. The chemokine SDF-1/CXCL12 binds to and signals through the orphan receptor RDC1 in T lymphocytes. J Biol Chem. 2005;280(42):35760–6. https://doi.org/10.1074/jbc.M508234200.
Heesen M, Berman MA, Charest A, Housman D, Gerard C, Dorf ME. Cloning and chromosomal mapping of an orphan chemokine receptor: mouse RDC1. Immunogenetics. 1998;47(5):364–70. https://doi.org/10.1007/s002510050371.
Hattermann K, Held-Feindt J, Lucius R, Müerköster SS, Penfold ME, Schall TJ, Mentlein R. The chemokine receptor CXCR7 is highly expressed in human glioma cells and mediates antiapoptotic effects. Can Res. 2010;70(8):3299–308. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-09-3642.
Thelen M, Thelen S. CXCR7, CXCR4 and CXCL12: an eccentric trio? J Neuroimmunol. 2008;198(1–2):9–13. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2008.04.020.
Sierro F, Biben C, Martínez-Muñoz L, Mellado M, Ransohoff RM, Li M, Woehl B, Leung H, Groom J, Batten M, Harvey RP, Martínez AC, Mackay CR, Mackay F. Disrupted cardiac development but normal hematopoiesis in mice deficient in the second CXCL12/SDF-1 receptor, CXCR7. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(37):14759–64. https://doi.org/10.1073/pnas.0702229104.
Infantino S, Moepps B, Thelen M. Expression and regulation of the orphan receptor RDC1 and its putative ligand in human dendritic and B cells. J Immunol (Baltimore, Md: 1950). 2006;176(4):2197–207. https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.4.2197.
Sánchez-Martín L, Estecha A, Samaniego R, Sánchez-Ramón S, Vega M, Sánchez-Mateos P. The chemokine CXCL12 regulates monocyte-macrophage differentiation and RUNX3 expression. Blood. 2011;117(1):88–97. https://doi.org/10.1182/blood-2009-12-258186.
Wang H, Beaty N, Chen S, Qi CF, Masiuk M, Shin DM, Morse HC 3rd. The CXCR7 chemokine receptor promotes B-cell retention in the splenic marginal zone and serves as a sink for CXCL12. Blood. 2012;119(2):465–8. https://doi.org/10.1182/blood-2011-03-343608.
Shimizu N, Soda Y, Kanbe K, Liu HY, Mukai R, Kitamura T, Hoshino H. A putative G protein-coupled receptor, RDC1, is a novel coreceptor for human and simian immunodeficiency viruses. J Virol. 2000;74(2):619–26. https://doi.org/10.1128/jvi.74.2.619-626.2000.
Tarnowski M, Grymula K, Reca R, Jankowski K, Maksym R, Tarnowska J, Przybylski G, Barr FG, Kucia M, Ratajczak MZ. Regulation of expression of stromal-derived factor-1 receptors: CXCR4 and CXCR7 in human rhabdomyosarcomas. Mol Cancer Res MCR. 2010;8(1):1–14. https://doi.org/10.1158/1541-7786.Mcr-09-0259.
Van Rechem C, Rood BR, Touka M, Pinte S, Jenal M, Guérardel C, Ramsey K, Monté D, Bégue A, Tschan MP, Stephan DA, Leprince D. Scavenger chemokine (CXC motif) receptor 7 (CXCR7) is a direct target gene of HIC1 (hypermethylated in cancer 1). J Biol Chem. 2009;284(31):20927–35. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.022350.
Wu W, Qian L, Chen X, Ding B. Prognostic significance of CXCL12, CXCR4, and CXCR7 in patients with breast cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):13217–24.
Miao Z, Luker KE, Summers BC, Berahovich R, Bhojani MS, Rehemtulla A, Kleer CG, Essner JJ, Nasevicius A, Luker GD, Howard MC, Schall TJ. CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(40):15735–40. https://doi.org/10.1073/pnas.0610444104.
Schrevel M, Karim R, ter Haar NT, van der Burg SH, Trimbos JB, Fleuren GJ, Gorter A, Jordanova ES. CXCR7 expression is associated with disease-free and disease-specific survival in cervical cancer patients. Br J Cancer. 2012;106(9):1520–5. https://doi.org/10.1038/bjc.2012.110.
Kim HY, Lee SY, Kim DY, Moon JY, Choi YS, Song IC, Lee HJ, Yun HJ, Kim S, Jo DY. Expression and functional roles of the chemokine receptor CXCR7 in acute myeloid leukemia cells. Blood Res. 2015;50(4):218–26. https://doi.org/10.5045/br.2015.50.4.218.
Odemis V, Boosmann K, Heinen A, Küry P, Engele J. CXCR7 is an active component of SDF-1 signalling in astrocytes and Schwann cells. J Cell Sci. 2010;123(Pt 7):1081–8. https://doi.org/10.1242/jcs.062810.
Yang J, Tang H, Huang J, An H. Upregulation of CXCR7 is associated with poor prognosis of prostate cancer. Med Sci Monit Int Med J Exp Clin Res. 2018;24:5185–91. https://doi.org/10.12659/msm.906180.
Chang K, Li GX, Kong YY, Shen XX, Qu YY, Jia ZW, Wang Y, Dai B, Ye DW. Chemokine receptors CXCR4 and CXCR7 are associated with tumor aggressiveness and prognosis in extramammary paget disease. J Cancer. 2017;8(13):2471–7. https://doi.org/10.7150/jca.19127.
Fan H, Wang W, Yan J, Xiao L, Yang L. Prognostic significance of CXCR7 in cancer patients: a meta-analysis. Cancer Cell Int. 2018;18:212. https://doi.org/10.1186/s12935-018-0702-0.
Chang HC, Huang PH, Syu FS, Hsieh CH, Chang SL, Lu J, Chen HC. Critical involvement of atypical chemokine receptor CXCR7 in allergic airway inflammation. Immunology. 2018;154(2):274–84. https://doi.org/10.1111/imm.12881.
Watanabe K, Penfold ME, Matsuda A, Ohyanagi N, Kaneko K, Miyabe Y, Matsumoto K, Schall TJ, Miyasaka N, Nanki T. Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62(11):3211–20. https://doi.org/10.1002/art.27650.
Zhang M, Qiu L, Zhang Y, Xu D, Zheng JC, Jiang L. CXCL12 enhances angiogenesis through CXCR7 activation in human umbilical vein endothelial cells. Sci Rep. 2017;7(1):8289. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08840-y.
Dai X, Tan Y, Cai S, Xiong X, Wang L, Ye Q, Yan X, Ma K, Cai L. The role of CXCR7 on the adhesion, proliferation and angiogenesis of endothelial progenitor cells. J Cell Mol Med. 2011;15(6):1299–309. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2011.01301.x.
Sánchez-Martín L, Sánchez-Mateos P, Cabañas C. CXCR7 impact on CXCL12 biology and disease. Trends Mol Med. 2013;19(1):12–22. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2012.10.004.
Naumann U, Cameroni E, Pruenster M, Mahabaleshwar H, Raz E, Zerwes HG, Rot A, Thelen M. CXCR7 functions as a scavenger for CXCL12 and CXCL11. PLoS ONE. 2010;5(2):e9175. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009175.
Odemis V, Lipfert J, Kraft R, Hajek P, Abraham G, Hattermann K, Mentlein R, Engele J. The presumed atypical chemokine receptor CXCR7 signals through G(i/o) proteins in primary rodent astrocytes and human glioma cells. Glia. 2012;60(3):372–81. https://doi.org/10.1002/glia.22271.
Levoye A, Balabanian K, Baleux F, Bachelerie F, Lagane B. CXCR7 heterodimerizes with CXCR4 and regulates CXCL12-mediated G protein signaling. Blood. 2009;113(24):6085–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-12-196618.
Rajagopal S, Kim J, Ahn S, Craig S, Lam CM, Gerard NP, Gerard C, Lefkowitz RJ. Beta-arrestin- but not G protein-mediated signaling by the “decoy” receptor CXCR7. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(2):628–32. https://doi.org/10.1073/pnas.0912852107.
Burns JM, Summers BC, Wang Y, Melikian A, Berahovich R, Miao Z, Penfold ME, Sunshine MJ, Littman DR, Kuo CJ, Wei K, McMaster BE, Wright K, Howard MC, Schall TJ. A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development. J Exp Med. 2006;203(9):2201–13. https://doi.org/10.1084/jem.20052144.
Dixon AS, Schwinn MK, Hall MP, Zimmerman K, Otto P, Lubben TH, Butler BL, Binkowski BF, Machleidt T, Kirkland TA, Wood MG, Eggers CT, Encell LP, Wood KV. NanoLuc complementation reporter optimized for accurate measurement of protein interactions in cells. ACS Chem Biol. 2016;11(2):400–8. https://doi.org/10.1021/acschembio.5b00753.
Reyes-Alcaraz A, Lee YN, Yun S, Hwang JI, Seong JY. Conformational signatures in β-arrestin2 reveal natural biased agonism at a G-protein-coupled receptor. Commun Biol. 2018;1:128. https://doi.org/10.1038/s42003-018-0134-3.
Tian X, Kang DS, Benovic JL. β-arrestins and G protein-coupled receptor trafficking. Handb Exp Pharmacol. 2014;219:173–86. https://doi.org/10.1007/978-3-642-41199-1_9.
Hoffmann F, Müller W, Schütz D, Penfold ME, Wong YH, Schulz S, Stumm R. Rapid uptake and degradation of CXCL12 depend on CXCR7 carboxyl-terminal serine/threonine residues. J Biol Chem. 2012;287(34):28362–77. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.335679.
Décaillot FM, Kazmi MA, Lin Y, Ray-Saha S, Sakmar TP, Sachdev P. CXCR7/CXCR4 heterodimer constitutively recruits beta-arrestin to enhance cell migration. J Biol Chem. 2011;286(37):32188–97. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.277038.
Song ZY, Wang F, Cui SX, Gao ZH, Qu XJ. CXCR7/CXCR4 heterodimer-induced histone demethylation: a new mechanism of colorectal tumorigenesis. Oncogene. 2019;38(9):1560–75. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0519-2.
Rosenkilde MM, McLean KA, Holst PJ, Schwartz TW. The CXC chemokine receptor encoded by herpesvirus saimiri, ECRF3, shows ligand-regulated signaling through Gi, Gq, and G12/13 proteins but constitutive signaling only through Gi and G12/13 proteins. J Biol Chem. 2004;279(31):32524–33. https://doi.org/10.1074/jbc.M313392200.
Yagi H, Tan W, Dillenburg-Pilla P, Armando S, Amornphimoltham P, Simaan M, Weigert R, Molinolo AA, Bouvier M, Gutkind JS. A synthetic biology approach reveals a CXCR4-G13-Rho signaling axis driving transendothelial migration of metastatic breast cancer cells. Sci Signal. 2011;4(191):ra60. https://doi.org/10.1126/scisignal.2002221.
Meitzen J, Luoma JI, Stern CM, Mermelstein PG. β1-Adrenergic receptors activate two distinct signaling pathways in striatal neurons. J Neurochem. 2011;116(6):984–95. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2010.07137.x.
Cheng Z, Garvin D, Paguio A, Stecha P, Wood K, Fan F. Luciferase reporter assay system for deciphering GPCR pathways. Curr Chem Genom. 2010;4:84–91. https://doi.org/10.2174/1875397301004010084.
Yadav SS, Prasad SB, Das M, Kumari S, Pandey LK, Singh S, Pradhan S, Narayan G. Epigenetic silencing of CXCR4 promotes loss of cell adhesion in cervical cancer. Biomed Res Int. 2014;2014:581403. https://doi.org/10.1155/2014/581403.
Yang Z, Yang F, Zhang D, Liu Z, Lin A, Liu C, Xiao P, Yu X, Sun JP. Phosphorylation of G protein-coupled receptors: from the barcode hypothesis to the flute model. Mol Pharmacol. 2017;92(3):201–10. https://doi.org/10.1124/mol.116.107839.
Melo RCC, Longhini AL, Bigarella CL, Baratti MO, Traina F, Favaro P, de Melo CP, Saad ST. CXCR7 is highly expressed in acute lymphoblastic leukemia and potentiates CXCR4 response to CXCL12. PLoS ONE. 2014;9(1):e85926. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085926.
Hartmann TN, Grabovsky V, Pasvolsky R, Shulman Z, Buss EC, Spiegel A, Nagler A, Lapidot T, Thelen M, Alon R. A crosstalk between intracellular CXCR7 and CXCR4 involved in rapid CXCL12-triggered integrin activation but not in chemokine-triggered motility of human T lymphocytes and CD34+ cells. J Leukoc Biol. 2008;84(4):1130–40. https://doi.org/10.1189/jlb.0208088.
Tohgo A, Pierce KL, Choy EW, Lefkowitz RJ, Luttrell LM. beta-Arrestin scaffolding of the ERK cascade enhances cytosolic ERK activity but inhibits ERK-mediated transcription following angiotensin AT1a receptor stimulation. J Biol Chem. 2002;277(11):9429–36. https://doi.org/10.1074/jbc.M106457200.
Wei H, Ahn S, Shenoy SK, Karnik SS, Hunyady L, Luttrell LM, Lefkowitz RJ. Independent beta-arrestin 2 and G protein-mediated pathways for angiotensin II activation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(19):10782–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1834556100.
Shenoy SK, Drake MT, Nelson CD, Houtz DA, Xiao K, Madabushi S, Reiter E, Premont RT, Lichtarge O, Lefkowitz RJ. beta-arrestin-dependent, G protein-independent ERK1/2 activation by the beta2 adrenergic receptor. J Biol Chem. 2006;281(2):1261–73. https://doi.org/10.1074/jbc.M506576200.
García-Cuesta EM, Santiago CA, Vallejo-Díaz J, Juarranz Y, Rodríguez-Frade JM, Mellado M. The role of the CXCL12/CXCR4/ACKR3 axis in autoimmune diseases. Front Endocrinol. 2019;10:585. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00585.
Salcedo R, Oppenheim JJ. Role of chemokines in angiogenesis: CXCL12/SDF-1 and CXCR4 interaction, a key regulator of endothelial cell responses. Microcirculation (New York, NY: 1994). 2003;10(3–4):359–70. https://doi.org/10.1038/sj.mn.7800200.
Shen X, Wang S, Wang H, Liang M, Xiao L, Wang Z. The role of SDF-1/CXCR4 axis in ovarian cancer metastasis. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci. 2009;29(3):363–7. https://doi.org/10.1007/s11596-009-0320-0.
Nguyen LP, Nguyen HT, Yong HJ, Reyes-Alcaraz A, Lee YN, Park HK, Na YH, Lee CS, Ham BJ, Seong JY, Hwang JI. Establishment of a NanoBiT-Based Cytosolic Ca2+ Sensor by Optimizing Calmodulin-Binding Motif and Protein Expression Levels. Mol and Cells. 2020. https://doi.org/10.14348/molcells.2020.0144