Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Gia đình các tác nhân đồng điều chỉnh phiên mã được điều hòa bởi CREB kích thích sự biểu hiện aromatase được điều khiển bởi promoter II trong các tế bào tiền mỡ
Tóm tắt
Tỷ lệ mắc ung thư vú sau mãn kinh tăng mạnh là điều đáng lo ngại và có mối tương quan với mức estrogen cục bộ gia tăng. Điều này chủ yếu do sự gia tăng biểu hiện của aromatase được điều khiển bởi promoter proxim II (PII). Chúng tôi đã chứng minh trước đó rằng các đồng kích hoạt CREB CRTC2 liên kết trực tiếp với PII và kích thích hoạt động của nó thông qua các cơ chế liên quan đến LKB1-AMPK để đáp ứng với prostaglandin E2 (PGE2). Có ba thành viên trong gia đình CRTC (CRTC1-3) và nghiên cứu này nhằm xác định vai trò của các CRTC khác trong việc kích hoạt aromatase PII. Biểu hiện và vị trí tế bào của CRTC đã được khảo sát trong các tế bào tiền mỡ bằng cách sử dụng qPCR và miễn dịch huỳnh quang. Trong các điều kiện cơ bản, biểu hiện của CRTC1 là thấp nhất, trong khi các bản sao của CRTC3 ở mức cao hơn. Về cơ bản, CRTC2 và CRTC3 chủ yếu nằm trong tế bào chất và PGE2 đã gây ra sự chuyển vị về nhân. Các thử nghiệm báo cáo và kết tủa miễn dịch chromatin (ChIP) đã được thực hiện để đánh giá tác động của CRTC lên hoạt động và sự liên kết của PII. Hoạt động PII cơ bản đã tăng đáng kể với tất cả các CRTC. Forskolin (FSK)/phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), nhằm mô phỏng PGE2, dẫn đến sự gia tăng đáng kể hơn nữa trong hoạt động PII với tất cả các CRTC, trong đó CRTC2 và CRTC3 có tác động lớn hơn. Điều này nhất quán với dữ liệu ChIP cho thấy sự gia tăng liên kết của các CRTC với PII với FSK/PMA. Hơn nữa, việc làm tắt gene CRTC2 và CRTC3 đã giảm đáng kể sự kích thích hoạt động aromatase trung gian FSK/PMA. Đáng chú ý, các CRTC đã hoạt động hợp tác với CREB1 để tăng cường hoạt động PII, và cả hai CRE đều được tìm thấy là cần thiết cho sự kích thích tối đa hoạt động PII bởi các CRTC. Việc phosphoryl hóa CRTC2 tại vị trí mục tiêu AMPK, Ser 171, đã xác định vị trí tế bào của nó, và sự kích hoạt aromatase PII trong các tế bào tiền mỡ. Tóm lại, nghiên cứu này chứng minh rằng sự điều hòa aromatase trong các tế bào tiền mỡ vú người nguyên phát liên quan đến nhiều hơn một CRTC.
Từ khóa
#ung thư vú #aromatase #CRTC #CREB #PII #prostaglandin E2 #biểu hiện gene #nghiên cứu di truyềnTài liệu tham khảo
Simpson ER, Brown KA (2011) Obesity, aromatase and breast cancer. Expert Rev Endocrinol Metab 6(3):383–395
Sofi M et al (2003) Role of CRE-binding protein (CREB) in aromatase expression in breast adipose. Breast Canc Res Treat 79(3):399–407
Gonzalez GA, Montminy MR (1989) Cyclic AMP stimulates somatostatin gene transcription by phosphorylation of CREB at serine 133. Cell 59(4):675–680
Roberts DL, Dive C, Renehan AG (2010) Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives. Annu Rev Med 61:301–316
Harvie M, Hooper L, Howell AH (2003) Central obesity and breast cancer risk: a systematic review. Obes Rev 4(3):157–173
Stoll BA (2002) Upper abdominal obesity, insulin resistance and breast cancer risk. Int J Obes Relat Metab Disord 26(6):747–753
Subbaramaiah K et al (2012) Increased levels of COX-2 and prostaglandin E2 contribute to elevated aromatase expression in inflamed breast tissue of obese women. Cancer Discov 2(4):356–365
Zhang X et al (2005) Genome-wide analysis of cAMP-response element binding protein occupancy, phosphorylation, and target gene activation in human tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 102(12):4459–4464
Iourgenko V et al (2003) Identification of a family of cAMP response element-binding protein coactivators by genome-scale functional analysis in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci U S A 100(21):12147–12152
Conkright MD et al (2003) TORCs: transducers of regulated CREB activity. Molecular Cell 12(2):413–423
Bittinger MA et al (2004) Activation of cAMP response element-mediated gene expression by regulated nuclear transport of TORC proteins. Curr Biol 14(23):2156–2161
Screaton RA et al (2004) The CREB coactivator TORC2 functions as a calcium- and cAMP-sensitive coincidence detector. Cell 119(1):61–74
Altarejos JY, Montminy M (2011) CREB and the CRTC co-activators: sensors for hormonal and metabolic signals. Nat Rev Mol Cell Biol 12(3):141–151
Katoh Y et al (2006) Silencing the constitutive active transcription factor CREB by the LKB1-SIK signaling cascade. FEBS J 273(12):2730–2748
Koo S-H et al (2005) The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting glucose metabolism. Nature 437(7062):1109–1111
Mair W et al (2011) Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature 470(7334):404–408
Brown KA et al (2009) Subcellular localization of cyclic AMP-responsive element binding protein-regulated transcription coactivator 2 provides a link between obesity and breast cancer in postmenopausal women. Cancer Res 69(13):5392–5399
Michael MD et al (1995) Ad4BP/SF-1 regulates cyclic AMP-induced transcription from the proximal promoter (PII) of the human aromatase P450 (CYP19) gene in the ovary. J Biol Chem 270(22):13561–13566
Ackerman GE et al (1981) Aromatization of androstenedione by human adipose tissue stromal cells in monolayer culture. J Clin Endocrinol Metab 53(2):412–417
Brown KA et al (2010) Metformin inhibits aromatase expression in human breast adipose stromal cells via stimulation of AMP-activated protein kinase. Breast Cancer Res Treat 123(2):591–596
Lephart ED, Simpson ER (1991) Assay of aromatase activity. Methods Enzymol 206:477–483
Wang Y et al (2010) Targeted disruption of the CREB coactivator Crtc2 increases insulin sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A 107(7):3087–3092
Xiao X et al (2010) Targeting CREB for cancer therapy: friend or foe. Curr Cancer Drug Targets 10(4):384–391
Chhabra A et al (2007) Expression of transcription factor CREB1 in human breast cancer and its correlation with prognosis. Oncol Rep 18(4):953–958