Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự ổn định kép điều chỉnh sự sống sót và cái chết của tế bào T điều hòa qua TNFR2
Tóm tắt
Một nhóm phụ của tế bào T được gọi là tế bào T điều hòa (Tregs) điều chỉnh các phản ứng miễn dịch của cơ thể nhằm duy trì sự cân bằng và sự tự dung nạp. Tregs rất quan trọng trong việc ngăn ngừa các bệnh như ung thư và bệnh tự miễn. Tuy nhiên, các kiểu khác nhau về tần suất của Treg được quan sát trong các bệnh tự miễn khác nhau. Sự phổ biến của các khiếm khuyết thụ thể yếu tố hoại tử khối u 2 (TNFR2) và sự giảm tần suất Treg khi khởi phát bệnh tự miễn đòi hỏi một nghiên cứu sâu về con đường TNFR2. Để giải mã bí ẩn này, chúng ta cần nghiên cứu cơ chế sống sót và cái chết của các tế bào Tregs. Ở đây, chúng tôi xây dựng một mô hình dựa trên phương trình vi phân thông thường (ODE) để nắm bắt cơ chế sống sót và chết tế bào trong các tế bào Treg thông qua tín hiệu TNFR2. Phân tích độ nhạy cho thấy rằng kích thích đầu vào, nồng độ yếu tố hoại tử khối u (TNF), là tham số nhạy cảm nhất cho hệ thống mô hình. Mô hình chỉ ra rằng tế bào sẽ đi vào trạng thái sống sót hoặc chết qua chuyển đổi hai trạng thái. Thông qua chuyển đổi tạm thời, hệ thống cố gắng đối phó với các kích thích đang thay đổi. Để hiểu cách thức sức mạnh kích thích và sức mạnh phản hồi ảnh hưởng đến sự sống sót và cái chết của tế bào, chúng tôi tính toán các biểu đồ phân nhánh và thu được bản đồ số phận tế bào. Kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng nồng độ TNF tăng cao và sự phosphoryl hóa c-Jun N-terminal kinase (JNK) tăng là những nguyên nhân chính dẫn đến cái chết của các tế bào T điều hòa. Bằng chứng sinh học củng cố giả thuyết của chúng tôi và có thể được kiểm soát bằng cách giảm nồng độ TNF. Cuối cùng, hệ thống được nghiên cứu dưới tác động ngẫu nhiên để xem ảnh hưởng của tiếng ồn lên động lực học của hệ thống. Chúng tôi quan sát rằng việc giới thiệu các tác động ngẫu nhiên làm gián đoạn tính hai trạng thái, giảm vùng hai trạng thái của hệ thống, điều này có thể ảnh hưởng đến chức năng bình thường của hệ thống.
Từ khóa
#Tế bào T điều hòa #TNFR2 #dịch chuyển hai trạng thái #cái chết tế bào #mô hình vi phân #phản ứng miễn dịchTài liệu tham khảo
Kondelkova, K., Vokurková, D., Krejsek, J., Borská, L., Fiala, Z., Ctirad, A.: Regulatory T cells (Treg) and their roles in immune system with respect to immunopathological disorders. Acta Medica (Hradec Kralove) 53(2), 73–7 (2010)
Kim, J.H., Kim, B.S., Lee, S.K.: Regulatory T cells in tumor microenvironment and approach for anticancer immunotherapy. Immune Netw. 20(1) (2020)
Eggenhuizen, P.J., Ng, B.H., Ooi, J.D.: Treg enhancing therapies to treat autoimmune diseases. Int. J. Mol. Sci. 21(19), 7015 (2020)
Long, S.A., Buckner, J.H.: CD4+ FOXP3+ T regulatory cells in human autoimmunity: more than a numbers game. J. Immunol. 187(5), 2061–2066 (2011)
Kumar, M., Putzki, N., Limmroth, V., Remus, R., Lindemann, M., Knop, D., Mueller, N., Hardt, C., Kreuzfelder, E., Grosse-Wilde, H.: CD4+ CD25+ FOXP3+ T lymphocytes fail to suppress myelin basic protein-induced proliferation in patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 180(1–2), 178–184 (2006)
Venken, K., Hellings, N., Broekmans, T., Hensen, K., Rummens, J.L., Stinissen, P.: Natural naive CD4+CD25+CD127low regulatory T cell (Treg) development and function are disturbed in multiple sclerosis patients: Recovery of memory Treg homeostasis during disease progression. J. Immunol. 180(9), 6411–6420 (2008)
Han, G.M., O’Neil-Andersen, N.J., Zurier, R.B., Lawrence, D.A.: CD4+ CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell. Immunol. 253(1–2), 92–101 (2008)
Marwaha, A.K., Crome, S.Q., Panagiotopoulos, C., Berg, K.B., Qin, H., Ouyang, Q., Xu, L., Priatel, J.J., Levings, M.K., Tan, R.: Cutting edge: Increased IL-17-secreting T cells in children with new-onset type 1 diabetes. J. Immunol. 185(7), 3814–3818 (2010)
Visperas, A., Vignali, D.A.: Are regulatory T cells defective in type 1 diabetes and can we fix them? J. Immunol. 197(10), 3762–3770 (2016)
Jiang, Q., Yang, G., Liu, Q., Wang, S., Cui, D.: Function and role of regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Front. Immunol. 12,(2021)
Faustman, D.L., Davis, M.: TNF receptor 2 and disease: autoimmunity and regenerative medicine. Front. Immunol. 4, 478 (2013)
Atretkhany, K.S.N., Mufazalov, I.A., Dunst, J., Kuchmiy, A., Gogoleva, V.S., Andruszewski, D., Drutskaya, M.S., Faustman, D.L., Schwabenland, M., Prinz, M., et al.: Intrinsic TNFR2 signaling in T regulatory cells provides protection in cns autoimmunity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115(51), 13051–13056 (2018)
Ban, L., Zhang, J., Wang, L., Kuhtreiber, W., Burger, D., Faustman, D.L.: Selective death of autoreactive T cells in human diabetes by TNF or TNF receptor 2 agonism. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(36), 13644–13649 (2008)
Cohen, J.L., Wood, K.J.: Tnfr2: The new treg switch? Oncoimmunology 7(1),(2018)
He, X., Wang, X.: Tnfr2 and regulatory t cells: Potential immune checkpoint target in cancer immunotherapy. In: Behzadi, P. (ed.) Cytokines, chap. 4. IntechOpen, Rijeka (2019)
Amstein, L.K., Ackermann, J., Hannig, J., Dikić, I., Fulda, S., Koch, I.: Mathematical modeling of the molecular switch of tnfr1-mediated signaling pathways applying petri net formalism and in silico knockout analysis. PLoS Comput. Biol. 18(8) (2022)
Chignola, R., Vyshemirsky, V., Farina, M., Del Fabbro, A., Milotti, E.: Modular model of TNFα cytotoxicity. Bioinformatics 27(13), 1754–1757 (2011)
Jit, M., Henderson, B., Stevens, M., Seymour, R.: TNF-α neutralization in cytokine-driven diseases: a mathematical model to account for therapeutic success in rheumatoid arthritis but therapeutic failure in systemic inflammatory response syndrome. Rheumatology 44(3), 323–331 (2005)
Koh, G., Lee, D.Y.: Mathematical modeling and sensitivity analysis of the integrated tnfα-mediated apoptotic pathway for identifying key regulators. Comput. Biol. Med. 41(7), 512–528 (2011)
Rangamani, P., Sirovich, L.: Survival and apoptotic pathways initiated by TNF-α: Modeling and predictions. Biotechnol. Bioeng. 97(5), 1216–1229 (2007)
Schleich, K., Lavrik, I.N.: Mathematical modeling of apoptosis. Cell Commun. Signal. 11(1), 1–7 (2013)
Arancibia, S.M.F., Grecco, H.E., Morelli, L.G.: Effective description of bistability and irreversibility in apoptosis. Phys. Rev. E 104(6),(2021)
Bagci, E., Vodovotz, Y., Billiar, T., Ermentrout, G., Bahar, I.: Bistability in apoptosis: roles of bax, bcl-2, and mitochondrial permeability transition pores. Biophys. J. 90(5), 1546–1559 (2006)
Kheir Gouda, M., Manhart, M., Balázsi, G.: Evolutionary regain of lost gene circuit function. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116(50), 25162–25171 (2019)
Ghosh, B., Karmakar, R., Bose, I.: Noise characteristics of feed forward loops. Phys. Biol. 2(1), 36 (2005)
Delbrück, M.: Statistical fluctuations in autocatalytic reactions. J. Chem. Phys. 8(1), 120–124 (1940)
Acar, M., Becskei, A., Van Oudenaarden, A.: Enhancement of cellular memory by reducing stochastic transitions. Nature 435(7039), 228–232 (2005)
Elowitz, M.B., Levine, A.J., Siggia, E.D., Swain, P.S.: Stochastic gene expression in a single cell. Science 297(5584), 1183–1186 (2002)
Halder, S., Ghosh, S., Chattopadhyay, J., Chatterjee, S.: Understanding noise in cell signalling in the prospect of drug-targets. J. Theor. Biol. 555,(2022)
McAdams, H.H., Arkin, A.: Stochastic mechanisms in gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(3), 814–819 (1997)
Weinberger, L.S., Burnett, J.C., Toettcher, J.E., Arkin, A.P., Schaffer, D.V.: Stochastic gene expression in a lentiviral positive-feedback loop: HIV-1 Tat fluctuations drive phenotypic diversity. Cell 122(2), 169–182 (2005)
Halder, S., Ghosh, S., Chattopadhyay, J., Chatterjee, S.: Bistability in cell signalling and its significance in identifying potential drug-targets. Bioinformatics 37(22), 4156–4163 (2021)
Kanehisa, M., Furumichi, M., Sato, Y., Kawashima, M., Ishiguro-Watanabe, M.: KEGG for taxonomy-based analysis of pathways and genomes. Nucleic Acids Res. 51(D1), D587–D592 (2023)
Kanehisa, M., Goto, S.: KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res. 28(1), 27–30 (2000)
Liu, J., Lin, A.: Role of JNK activation in apoptosis: a double-edged sword. Cell Res. 15(1), 36–42 (2005)
Hettinger, K., Vikhanskaya, F., Poh, M., Lee, M., De Belle, I., Zhang, J., Reddy, S., Sabapathy, K.: C-Jun promotes cellular survival by suppression of PTEN. Cell Death Differ. 14(2), 218–229 (2007)
Wisdom, R., Johnson, R.S., Moore, C.: C-Jun regulates cell cycle progression and apoptosis by distinct mechanisms. EMBO J. 18(1), 188–197 (1999)
Grell, M., Wajant, H., Zimmermann, G., Scheurich, P.: The type 1 receptor (CD120a) is the high-affinity receptor for soluble tumor necrosis factor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95(2), 570–575 (1998)
Cho, K.H., Shin, S.Y., Lee, H.W., Wolkenhauer, O.: Investigations into the analysis and modeling of the TNFα-mediated NF-κb-signaling pathway. Genome Res. 13(11), 2413–2422 (2003)
Kucka, K., Lang, I., Zhang, T., Siegmund, D., Medler, J., Wajant, H.: Membrane lymphotoxin-α2β is a novel tumor necrosis factor (TNF) receptor 2 (TNFR2) agonist. Cell Death Dis. 12(4), 1–9 (2021)
Wang, J., Ferreira, R., Lu, W., Farrow, S., Downes, K., Jermutus, L., Minter, R., Al-Lamki, R.S., Pober, J.S., Bradley, J.R.: TNFR2 ligation in human T regulatory cells enhances IL2-induced cell proliferation through the non-canonical NF-κb pathway. Sci. Rep. 8(1), 1–11 (2018)
Ma, W., Trusina, A., El-Samad, H., Lim, W.A., Tang, C.: Defining network topologies that can achieve biochemical adaptation. Cell 138(4), 760–773 (2009)
Bagowski, C.P., Besser, J., Frey, C.R., Ferrell, J.E., Jr.: The JNK cascade as a biochemical switch in mammalian cells: Ultrasensitive and all-or-none responses. Curr. Biol. 13(4), 315–320 (2003)
Bagowski, C.P., Ferrell, J.E., Jr.: Bistability in the JNK cascade. Curr. Biol. 11(15), 1176–1182 (2001)
Blüthgen, N., Legewie, S., Herzel, H., Kholodenko, B.: Mechanisms generating ultrasensitivity, bistability, and oscillations in signal transduction. In: Choi, S. (ed.) Introduction to Systems Biology, pp. 282–299. Springer, Totowa, NJ (2007)
Brandman, O., Ferrell, J.E., Jr, Li, R., Meyer, T.: Interlinked fast and slow positive feedback loops drive reliable cell decisions. Science 310(5747), 496–498 (2005)
Helikar, T., Konvalina, J., Heidel, J., Rogers, J.A.: Emergent decision-making in biological signal transduction networks. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(6), 1913–1918 (2008)
Carletti, M.: On the stability properties of a stochastic model for phage-bacteria interaction in open marine environment. Math. Biosci. 175(2), 117–131 (2002)
Blower, S.M., Dowlatabadi, H.: Sensitivity and uncertainty analysis of complex models of disease transmission: an HIV model, as an example. Int. Stat. Rev./Revue Internationale de Statistique 229–243 (1994)
Das, P.N., Halder, S., Bairagi, N., Chatterjee, S.: Delay in ATP-dependent calcium inflow may affect insulin secretion from pancreatic beta-cell. Appl. Math. Model. 84, 202–221 (2020)
Lang, I., Füllsack, S., Wyzgol, A., Fick, A., Trebing, J., Arana, J.A.C., Schäfer, V., Weisenberger, D., Wajant, H.: Binding studies of TNF receptor superfamily (TNFRSF) receptors on intact cells. J. Biol. Chem. 291(10), 5022–5037 (2016)
Xiong, W., Ferrell, J.E.: A positive-feedback-based bistable ‘memory module’ that governs a cell fate decision. Nature 426(6965), 460–465 (2003)
Ferrell, J.E., Jr.: Self-perpetuating states in signal transduction: Positive feedback, double-negative feedback and bistability. Curr. Opin. Cell Biol. 14(2), 140–148 (2002)
Himmel, M.E., Yao, Y., Orban, P.C., Steiner, T.S., Levings, M.K.: Regulatory T-cell therapy for inflammatory bowel disease: More questions than answers. Immunology 136(2), 115–122 (2012)
Komatsu, M., Kobayashi, D., Saito, K., Furuya, D., Yagihashi, A., Araake, H., Tsuji, N., Sakamaki, S., Niitsu, Y., Watanabe, N.: Tumor necrosis factor-α in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immuno-pcr. Clin. Chem. 47(7), 1297–1301 (2001)
Thilagar, S., Ramakrishnan Theyagarajan, U.S., Suresh, S., Saketharaman, P., Ahamed, N.: Comparison of serum tumor necrosis factor-α levels in rheumatoid arthritis individuals with and without chronic periodontitis: a biochemical study. J. Indian Soc. Periodontol. 22(2), 116 (2018)
Vasanthi, P., Nalini, G., Rajasekhar, G.: Role of tumor necrosis factor-alpha in rheumatoid arthritis: a review. APLAR J. Rheumatol. 10(4), 270–274 (2007)
Aringer, M., Smolen, J.S.: The role of tumor necrosis factor-alpha in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther. 10(1), 1–8 (2008)
Weckerle, C.E., Mangale, D., Franek, B.S., Kelly, J.A., Kumabe, M., James, J.A., Moser, K.L., Harley, J.B., Niewold, T.B.: Brief report: Large-scale analysis of tumor necrosis factor α levels in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 64(9), 2947–2952 (2012)
Veltkamp, C., Anstaett, M., Wahl, K., Möller, S., Gangl, S., Bachmann, O., Hardtke-Wolenski, M., Länger, F., Stremmel, W., Manns, M.P., et al.: Apoptosis of regulatory T lymphocytes is increased in chronic inflammatory bowel disease and reversed by anti-TNFα treatment. Gut 60(10), 1345–1353 (2011)
Ma, X., Xu, S.: TNF inhibitor therapy for rheumatoid arthritis. Biomed. Rep. 1(2), 177–184 (2013)
Zhu, L.J., Yang, X., Yu, X.Q.: Anti-TNF-α therapies in systemic lupus erythematosus. J. Biomed. Biotechnol. 2010 (2010)
Bloch, O., Amit-Vazina, M., Yona, E., Molad, Y., Rapoport, M.J.: Increased ERK and JNK activation and decreased ERK/JNK ratio are associated with long-term organ damage in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 53(6), 1034–1042 (2014)
Lai, B., Wu, C.H., Lai, J.H.: Activation of c-Jun N-terminal kinase, a potential therapeutic target in autoimmune arthritis. Cells 9(11), 2466 (2020)
Angel, P., Hattori, K., Smeal, T., Karin, M.: The jun proto-oncogene is positively autoregulated by its product, Jun/AP-1. Cell 55(5), 875–885 (1988)
Birkhoff, G., Rota, G.C.: Ordinary Differential Equations. John Wiley & Sons, Boston (1978)