Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tác động Sinh học của Các Đột biến Splicing Được Phát Hiện Qua Giải trình Tự Exome
Tóm tắt
Splicing là một cơ chế của tế bào, điều chỉnh sự biểu hiện gen ở sinh vật nhân thực bằng cách loại bỏ các intron không mã và kết nối các exon mã hóa trong dạng phân tử RNA thông tin. Splicing thay thế (AS) tạo thêm một mức độ phức tạp lớn cho cơ chế này và do đó cho việc điều chỉnh sự biểu hiện gen. Hiện tượng tế bào phổ biến này tạo ra nhiều isoform RNA thông tin từ một gen duy nhất, bằng cách sử dụng các vị trí splicing thay thế và thúc đẩy các sự bao gồm và loại trừ exon-intron khác nhau. AS tăng cường đáng kể tiềm năng mã hóa của bộ gen sinh vật nhân thực và do đó góp phần vào sự đa dạng của proteome sinh vật nhân thực. Các đột biến dẫn đến sự gián đoạn của cả splicing cấu trúc và AS gây ra nhiều bệnh, trong số đó có loạn dưỡng cơ myotonic và xơ nang. Splicing bất thường cũng đã được xác lập trong các trạng thái ung thư. Việc xác định các đột biến mới hiếm có liên quan đến việc nhận diện vị trí splicing và quy định splicing nói chung có thể cung cấp thêm hiểu biết về các cơ chế di truyền của các bệnh hiếm. Ở đây, tính liên quan của bệnh tật đối với việc splicing bất thường được xem xét, và phương pháp tiếp cận mới bắt đầu từ kiểu hình bệnh, sử dụng giải trình tự exome và xác định các đột biến hiếm ảnh hưởng đến quy định splicing được mô tả. Giải trình tự exome đã nổi lên như một phương pháp đáng tin cậy để tìm kiếm các biến thể trình tự liên quan đến các trạng thái bệnh khác nhau. Cho đến nay, các nghiên cứu di truyền sử dụng giải trình tự exome để tìm các đột biến gây bệnh đã tập trung vào việc phát hiện các biến dị nucleotide đơn không đồng nghĩa làm thay đổi axit amin hoặc đưa vào các mã dừng sớm, hoặc vào việc sử dụng giải trình tự exome như một phương tiện để xác định các biến dị nucleotide đơn đã biết. Sự tham gia của các đột biến splicing trong các bệnh di truyền đã nhận được ít sự chú ý và do đó có thể xảy ra thường xuyên hơn so với ước tính hiện tại. Các nghiên cứu giải trình tự exome theo sau là các phân tích phân tử và tin sinh học có tiềm năng lớn để tiết lộ tác động mạnh mẽ của các đột biến splicing có liên quan đến bệnh ở người.
Từ khóa
#splicing #gen #sinh vật nhân thực #đột biến #exome sequencingTài liệu tham khảo
Wang ET, et al. (2008) Alternative isoform regulation in human tissue transcriptomes. Nature. 456:470–6.
Cartegni L, Chew SL, Krainer AR. (2002) Listening to silence and understanding nonsense: Exonic mutations that affect splicing. Nat. Rew. Genet. 3:285–98.
Kim E, Goren A, Ast G. (2007) Alternative splicing: current perspectives. BioEssays. 30:38–47.
Darnell RB. (2007) Developing global insight into RNA regulation. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. LXXI:1–7.
Taneri B, Snyder B, Novoradovsky A, Gaasterland T. (2004) Alternative splicing of mouse transcription factors affects their DNA-binding domain architecture and is tissue specific. Gen. Biol. 5:R75.
Nilsen TW, Graveley BR. (2010) Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing. Nature. 463:457–462.
Black DL. (2003) Mechanisms of alternative pre-mRNA splicing. Annu. Rew. Biochem. 72:291–336.
Marden JH. (2006) Quantitative and evolutionary biology of alternative splicing: how changing the mix of alternative transcripts affects phenotypic plasticity and reaction norms. Heredity. 100:111–20.
Luco RF, Allo M, Schor IE, Kornblihtt AR, Misteli T. (2011) Epigenetics in alternative pre-mRNA splicing. Cell. 144:16–26.
Pan Q, Shai O, Lee LJ, Frey BJ, Blencowe BJ. (2008) Deep surveying of alternative splicing complexity in the human transcriptome by high-throughput sequencing. Nat. Genet. 40:1413–15.
Tazi J, Bakkour N, Stamm S. (2008) Alternative splicing and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1792:14–25.
McGlincy NJ, Smith CWJ. (2008) Alternative splicing resulting in nonsense-mediated mRNA decay: what is the meaning of nonsense? Trends Biochem. Sci. 33:385–93.
Iida K, Akashi H. (2000) A test of translational selection at ‘silent’ sites in the human genome: base composition comparisons in alternatively spliced genes. Gene. 261:93–105.
Parmley JL, Chamary JV, Hurst LD. (2006) Evidence for purifying selection against synonymous mutations in mammalian exonic splicing enhancers. Mol. Biol. Evol. 23:301–9.
Ermakova EO, Mal’ko DB, Gelfand MS. (2006) Evolutionary differences between alternative and constitutive protein-coding regions of alternatively spliced genes of Drosophila. Mol. Biophys. 51:515–22.
Caceres JF, Kornblihtt AR. (2002). Alternative splicing: Multiple control mechanisms and involvement in human disease. Trends Gene. 18:186–93.
Venables JP, et al. (2009) Cancer-associated regulation of alternative splicing. Nature Struct. Mol. Biol. 16:670–6.
Sanz DJ, et al. (2010) A high proportion of DNA variant of BRCA1 and BRCA2 is associated with aberrant splicing in breast/ovarian cancer patients. Clin. Cancer Res. 16:1957–67.
Karni R, et al. (2010) The gene encoding the splicing factor SF2/ASF is a proto-oncogene. Nature Struct. Mol. Bio. 14:185–93.
Garcia-Blanco MA, Baraniak AP, Lasda EL. (2004) Alterantive splicing in disease and theraphy. Nat. Biotechnol. 22:535–46.
Wang G-S, Cooper TA. (2007) Splicing in disease: disruption of the splicing code and the decoding machinery. Nature Rev. Genet. 8:749–61.
Biesecker LG. (2010) Exome sequencing makes medical genomics a reality. Nature Gen. 42:13–4.
Lehne B, Lewis CM, Schlitt T. (2011) Exome localization of complex disease association signals. BMC Genom. 12:92.
Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J. (2011) Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nature Rev. Gen. 12:745–55.
Singleton AB. (2011) Exome sequencing: a transformative technology. Lancet Neurol. 10:942–6.
Ng SB, et al. (2009) Targeted capture and massively parallel sequencing of twelve human exons. Nature. 461:272–6.
Kryukov GV, Shpunt A, Stamatoyannopoulos JA, Sunyaev SR. (2009). Power of deep, all-exon resequencing for discovery of human trait genes. PNAS. 106:3871–6.
Shi Y, et al. (2011). Exome sequencing identifies ZNF644 mutations in high myopia. PLOS Gen. 7:e1002084.
Kumar A, et al. (2011). Exome sequencing identifies a spectrum of mutation frequencies in advanced and lethal prostate cancers. PNAS. 108:17087–92.
Ng SB, et al. (2010) Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nature Gen. 42:30–5.
Ku CS, Naidoo N, Pawitan Y. (2011) Revisiting Mendelian disorders through exome sequencing. Human Gen. 129:351–70.
Cirulli ET, et al. (2010) Screening the human exome: a comparison of whole genome and whole transcriptome sequencing. Gen. Biol. 11:R57.
Montgomery SB, et al. (2010) Transcriptome genetics using second generation sequencing in a Caucasian population. Nature. 464:773–9.
Choi M, et al. (2009) Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing. PNAS. 106:19096–101.
Montenegro G, et al. (2011) Exome sequencing allows for rapid gene identification in a Charcot-Marie-Tooth family. Ann. Neurol. 69:464–70.
Caliskan M, et al. (2011) Exome sequencing reveals a novel mutation for autosomal recessive nonsyndromic mental retardation in the TECR gene on chromosome 19p13. Hum. Mol. Genet. 20:1285–9.
Worthey EA, et al. (2011) Making a definitive diagnosis: Successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet. Med. 13:255–62.
Johnson JO, et al. (2010). Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron. 68:857–64.
Wang JL, et al. (2010). TGM6 identified as a novel causative gene of spinocerebellar ataxias using exome sequencing. Brain. 133:3510–8.
Musunuru K, et al. (2010) Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. N. Eng. J. Med. 363:2220–7.
Johnson JO, Gibbs JR, van Maldergern L, Houlden H, Singleton AB. (2010) Exome sequencing in Brown-Vialetto-van Laere Syndrome. Am. J. Hum. Genet. 87:567–9.
Simpson MA, et al. (2011) Mutations in NOTCH2 cause Hajdu-Cheney Syndrome, a disorder of severe and progressive bone loss. Nat. Genet. 43:303–5.
Becker J, et al. (2011). Exome sequencing indentifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive Osteogenesis Imperfecta. Am. J. Hum. Genet. 88:362–71.
ElSharawy A, et al. (2009) Systematic evaluation of the effect of common SNPs on pre-mRNA splicing. Hum. Mutat. 30:625–32.
Krawczak M, et al. (2007) Single base-pair substitutions in exon-intron junctions of human genes: nature, distribution, and consequences for mRNA splicing. Human Mutat. 28:150–8.
Byun M, et al. (2010) Whole exome sequencing-based discovery of STIM1 deficiency in a child with fatal classic Kaposi sarcoma. J. Exp. Med. 207:2307–12.
Gilissen C, et al. (2010) Exome sequencing identifies WDR35 variants involved in Sensenbrenner syndrome. Am. J. Hum. Genet. 87:418–23.