Nghiên cứu chỉ định sườn và sự kết hợp của chất ức chế của các đột biến IL-33 qua quang phổ NMR

Journal of Analytical Science and Technology
Minhee Kang1, Soyun Kim1, Chan Haeng Heo1, Sang‐Hyun Son2, Youngjoo Byun1, Young Ho Jeon2
1College of Pharmacy, Korea University, 2511 Sejong-ro, Sejong, 30019, Korea
2Azcuris, Co., Ltd., 2511 Sejong-ro, Sejong, 30019, Korea

Tóm tắt

Tóm tắtInterleukin-33 (IL-33) là một protein thuộc họ IL-1, có khả năng kích thích phản ứng miễn dịch loại 2. IL-33 được biểu hiện liên tục ở các tế bào biểu mô và được giải phóng khi có tổn thương tế bào hoặc kích thích bởi dị ứng tố. Protein được tiết ra sẽ được kích hoạt khi miền N-đầu của nó bị cắt bởi một protease, và dạng hoạt động sẽ tác động lên các tế bào miễn dịch hạ lưu, chẳng hạn như bạch cầu ái toan, bằng cách liên kết với tổ hợp thụ thể heterodimer ST2:IL-1RAcP trên bề mặt tế bào. Sự liên kết này kích thích phản ứng viêm, và phản ứng viêm bất thường có thể gây ra các bệnh dị ứng như viêm da dị ứng và hen suyễn. Việc ức chế tương tác giữa IL-33 và ST2 là một mục tiêu hấp dẫn để kiểm soát bệnh viêm tại nguồn tín hiệu. Tuy nhiên, việc tìm kiếm các nhóm hóa học liên kết với giao diện tương tác protein-protein là một nhiệm vụ thách thức do khoang liên kết rộng và nông hơn so với vị trí hoạt động của enzyme. Để phát hiện chất gắn đặc hiệu với IL-33, một loạt các đột biến IL-33 đã được thiết kế và một thư viện hóa học electrophile đã được sàng lọc. Trong nghiên cứu này, chúng tôi mô tả việc chỉ định cộng hưởng 1H, 15N và 13C của ba đột biến IL-33 (117–270). Dựa trên các chỉ định, vị trí liên kết của một hợp chất được chọn bằng phương pháp này đã được xác định qua NMR 2D. Những kết quả này cung cấp thông tin quý giá cho các nghiên cứu tiếp theo trong việc phát hiện thuốc nhắm vào tương tác IL-33 và ST2.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Allen SJ, Lumb KJ. Protein-protein interactions: a structural view of inhibition strategies and the IL-23/IL-17 axis. Adv Protein Chem Struct Biol. 2020;121:253–303.

Cohen ES, et al. Oxidation of the alarmin IL-33 regulates ST2-dependent inflammation. Nat Commun. 2015;6(1):8327.

Delaglio F, et al. NMRPipe: a multidimensional spectral processing system based on UNIX pipes. J Biomol NMR. 1995;6:277–93.

Grzesiek S, et al. Proton, carbon-13, and nitrogen-15 NMR backbone assignments and secondary structure of human interferon-. gamma. Biochemistry. 1992;31(35):8180–90.

Imai Y. Interleukin-33 in atopic dermatitis. J Dermatol Sci. 2019;96(1):2–7.

Johnson BA. Using NMRView to visualize and analyze the NMR spectra of macromolecules. Protein NMR Tech. 2004;278:313–52.

Kim Y, et al. Rational design, synthesis and evaluation of oxazolo [4, 5-c]-quinolinone analogs as novel interleukin-33 inhibitors. Chem Asian J. 2021;16(22):3702–12.

Klonowska J, et al. New cytokines in the pathogenesis of atopic dermatitis—new therapeutic targets. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3086.

Lingel A, et al. Structure of IL-33 and its interaction with the ST2 and IL-1RAcP receptors—insight into heterotrimeric IL-1 signaling complexes. Structure. 2009;17(10):1398–410.

Liu X, et al. Structural insights into the interaction of IL-33 with its receptors. Proc Natl Acad Sci. 2013;110(37):14918–23.

Meephansan J, et al. Expression of IL-33 in the epidermis: the mechanism of induction by IL-17. J Dermatol Sci. 2013;71(2):107–14.

Ovchinnikov YA, et al. Overcoming the overlap problem in the assignment of ’H NMR spectra of larger proteins by use of three-dimensional heteronuclear lH-15N Hartmann-Hahn-multiple quantum coherence and nuclear Overhauser-multiple quantum coherence spectroscopy: application to interleukin. Biochemistry. 1989;28(6):150–6.

Park S-H, et al. IL-33-matured dendritic cells promote Th17 cell responses via IL-1β and IL-6. Cytokine. 2017;99:106–13.

Schmidt E, Guntert P. A new algorithm for reliable and general NMR resonance assignment. J Am Chem Soc. 2012;134(30):12817–29.

Sugita K, Akdis CA. Recent developments and advances in atopic dermatitis and food allergy. Allergol Int. 2020;69(2):204–14.

Warren KJ, et al. Neutralization of IL-33 modifies the type 2 and type 3 inflammatory signature of viral induced asthma exacerbation. Respir Res. 2021;22(1):1–14.

Williamson MP. Using chemical shift perturbation to characterise ligand binding. Prog Nucl Magn Reson Spectrosc. 2013;73:1–16.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Journal of Analytical Science and Technology

Thông tin tác giả