Mối liên hệ giữa những biến đổi cấu trúc tiến triển của biểu mô phế quản và sự tái tạo xơ dưới biểu mô: Một vai trò tiềm năng của tình trạng thiếu oxy

Vasiliy V. Polosukhin1,2, William E. Lawson1,3, Aaron P. Milstone1, Svetlana M. Egunova4, Andrey G. Kulipanov4, Sergey G. Tchuvakin4, Pierre P. Massion1,5,3, Timothy S. Blackwell1,6,5,3
1Allergy, Pulmonary and Critical Care Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA
2Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russia
3Department of Veterans Affairs Medical Center, Nashville, USA
4Novosibirsk City Thoracic-Surgical Hospital, Novosibirsk, Russia
5Department of Cancer Biology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA
6Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA

Tóm tắt

Trong sự tái cấu trúc đường thở xảy ra liên quan đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), mối quan hệ giữa lớp dưới biểu mô và những thay đổi cấu trúc của biểu mô phế quản vẫn chưa được xác định rõ ràng. Để nghiên cứu xem lớp dưới biểu mô và biểu mô có tái cấu trúc như một đơn vị tích hợp hay không, chúng tôi đã thực hiện khảo sát hình thái học 55 mẫu sinh thiết phế quản thu được từ phổi được cắt bỏ hoặc giải phóng từ những người hút thuốc lá mắc COPD. Kết quả của chúng tôi cho thấy độ dày màng đáy lưới (RBM) tăng lên và giường vi mạch dưới biểu mô giảm đi cùng với sự tiến triển từ biểu mô bình thường đến loạn sản vảy. Sự biến đổi tiếp theo của biểu mô phế quản thành loạn sản đặc trưng bởi sự tái cấu trúc khác biệt dưới biểu mô với sự bình thường hóa độ dày RBM và mật độ mạch máu dưới biểu mô. Vì sự tái cấu trúc xơ của lớp dưới biểu mô có thể hạn chế việc cung cấp dinh dưỡng và oxy cho biểu mô, chúng tôi đã đánh giá sự biểu hiện của factor gây thiếu oxy-1α (HIF-1α) và anhydrase carbonic IX (CA IX) như những dấu mốc của tình trạng thiếu oxy tế bào. Số lượng tế bào biểu mô dương tính với HIF-1α tăng lên khi có sự tiến triển của các thay đổi cấu trúc biểu mô, độ dày RBM và sự giảm đi của các mạch máu trong lớp dưới biểu mô. Những phát hiện này cho thấy con đường HIF-1α được kích hoạt để đáp ứng với tái cấu trúc dưới biểu mô và góp phần vào các tổn thương biểu mô tiền ác tính tiến triển trong đường thở của những người hút thuốc lá có viêm đường thở mạn tính.

Từ khóa

#bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính #tái cấu trúc đường thở #biểu mô phế quản #thiếu oxy #loạn sản #màng đáy lưới

Tài liệu tham khảo

Arsham AM, Plas DR, Thompson CB, Simon MC (2002) Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling is neither required for hypoxic stabilization of HIF-1 alpha nor sufficient for HIF-1-dependent target gene transcription. J Biol Chem 277:15162–15170 Bardos JI, Ashcroft M (2005) Negative and positive regulation of HIF-1: a complex network. Biochim Biophys Acta 1755:107–120 Bindra RS, Glazer PM (2005) Genetic instability and the tumor microenvironment: towards the concept of microenvironment-induced mutagenesis. Mutat Res 569:75–85 Breuer RH, Pasic A, Smit EF, van Vliet E, Vonk NA, Risse EJ, Postmus PE, Sutedja TG (2005) The natural course of preneoplastic lesions in bronchial epithelium. Clin Cancer Res 11:537–543 Breuer RH, Postmus PE, Smit EF (2005) Molecular pathology of non-small-cell lung cancer. Respiration 72:313–330 Coussens LM, Werb Z (2002) Inflammation and cancer. Nature 420:860–867 Cummins EP, Taylor CT (2005) Hypoxia-responsive transcription factors. Pflugers Arch 450:363–371 de Boer WI, Hau CM, van Schadewijk A, Stolk J, van Krieken JH, Hiemstra PS (2006) Expression of epidermal growth factors and their receptors in the bronchial epithelium of subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Pathol 125:184–192 Dery MA, Michaud MD, Richard DE (2005) Hypoxia-inducible factor 1: regulation by hypoxic and non-hypoxic activators. Int J Biochem Cell Biol 37:535–540 Ferrara N (2004) Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev 25:581–611 Forgacs E, Zochbauer-Muller S, Olah E, Minna JD (2001) Molecular genetic abnormalities in the pathogenesis of human lung cancer. Pathol Oncol Res 7:6–13 Galateau-Salle FB, Luna RE, Horiba K, Sheppard MN, Hayashi T, Fleming MV, Colby TV, Bennett W, Harris CC, Stetler-Stevenson WG, Liotta L, Ferrans VJ, Travis WD (2000) Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in bronchial squamous preinvasive lesions. Hum Pathol 31:296–305 Greenberg AK, Yee H, Rom WN (2002) Preneoplastic lesions of the lung. Respir Res 3:20 Greijer AE, van der GP, Kemming D, Shvarts A, Semenza GL, Meijer GA, van de Wiel MA, Belien JA, van Diest PJ, van der WE (2005) Up-regulation of gene expression by hypoxia is mediated predominantly by hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). J Pathol 206:291–304 Haddad JJ, Harb HL (2005) Cytokines and the regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha. Int Immunopharmacol 5:461–483 Haugland HK, Vukovic V, Pintilie M, Fyles AW, Milosevic M, Hill RP, Hedley DW (2002) Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha in cervical carcinomas: correlation with tumor oxygenation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:854–861 Hirsch FR, Merrick DT, Franklin WA (2002) Role of biomarkers for early detection of lung cancer and chemoprevention. Eur Respir J 19:1151–1158 Hofseth LJ, Ying L (2006) Identifying and defusing weapons of mass inflammation in carcinogenesis. Biochim Biophys Acta 1765:74–84 Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM, Sciurba FC, Coxson HO, Pare PD (2004) The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 350:2645–2653 Jeanmart M, Lantuejoul S, Fievet F, Moro D, Sturm N, Brambilla C, Brambilla E (2003) Value of immunohistochemical markers in preinvasive bronchial lesions in risk assessment of lung cancer. Clin Cancer Res 9:2195–2203 Jeffery PK (2001) Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 164:S28–S38 Karin M, Greten FR (2005) NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 5:749–759 Kerr KM (2001) Pulmonary preinvasive neoplasia. J Clin Pathol 54:257–271 Kietzmann T, Krones-Herzig A, Jungermann K (2002) Signaling cross-talk between hypoxia and glucose via hypoxia-inducible factor 1 and glucose response elements. Biochem Pharmacol 64:903–911 Kim SJ, Rabbani ZN, Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Vollmer RT, Schreiber EG, Oosterwijk E, Kelley MJ (2005) Expression of HIF-1alpha, CA IX, VEGF, and MMP-9 in surgically resected non-small cell lung cancer. Lung Cancer 49:325–335 Knight DA, Holgate ST (2003) The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease. Respirology 8:432–446 Lantuejoul S, Constantin B, Drabkin H, Brambilla C, Roche J, Brambilla E (2003) Expression of VEGF, semaphorin SEMA3F, and their common receptors neuropilins NP1 and NP2 in preinvasive bronchial lesions, lung tumours, and cell lines. J Pathol 200:336–347 Lawson WE, Polosukhin VV, Stathopoulos GT, Zoia O, Han W, Lane KB, Li B, Donnelly EF, Holburn GE, Lewis KG, Collins RD, Hull WM, Glasser SW, Whitsett JA, Blackwell TS (2005) Increased and prolonged pulmonary fibrosis in surfactant protein C-deficient mice following intratracheal bleomycin. Am J Pathol 167:1267–1277 Lawson WE, Polosukhin VV, Zoia O, Stathopoulos GT, Han W, Plieth D, Loyd JE, Neilson EG, Blackwell TS (2005) Characterization of fibroblast-specific protein 1 in pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 171:899–907 Lu H, Ouyang W, Huang C (2006) Inflammation, a key event in cancer development. Mol Cancer Res 4:221–233 Massion PP, Carbone DP (2003) The molecular basis of lung cancer: molecular abnormalities and therapeutic implications. Respir Res 4:12 McColl BK, Stacker SA, Achen MG (2004) Molecular regulation of the VEGF family—inducers of angiogenesis and lymphangiogenesis. APMIS Acta Pathol Microbial Immunol Scand 112:463–480 Merrick DT, Haney J, Petrunich S, Sugita M, Miller YE, Keith RL, Kennedy TC, Franklin WA (2005) Overexpression of vascular endothelial growth factor and its receptors in bronchial dypslasia demonstrated by quantitative RT-PCR analysis. Lung Cancer 48:31–45 Moro-Sibilot D, Fievet F, Jeanmart M, Lantuejoul S, Arbib F, Laverribre MH, Brambilla E, Brambilla C (2004) Clinical prognostic indicators of high-grade pre-invasive bronchial lesions. Eur Respir J 24:24–29 Munoz-Najar UM, Neurath KM, Vumbaca F, Claffey KP (2006) Hypoxia stimulates breast carcinoma cell invasion through MT1-MMP and MMP-2 activation. Oncogene 25:2379–2392 Papi A, Casoni G, Caramori G, Guzzinati I, Boschetto P, Ravenna F, Calia N, Petruzzelli S, Corbetta L, Cavallesco G, Forini E, Saetta M, Ciaccia A, Fabbri LM (2004) COPD increases the risk of squamous histological subtype in smokers who develop non-small cell lung carcinoma. Thorax 59:679–681 Peters EJ, Morice R, Benner SE, Lippman S, Lukeman J, Lee JS, Ro JY, Hong WK (1993) Squamous metaplasia of the bronchial mucosa and its relationship to smoking. Chest 103:1429–1432 Polosukhin VV (2001) Ultrastructure of the bronchial epithelium in chronic inflammation. Ultrastruct Pathol 25:119–128 Postma DS, Timens W (2006) Remodeling in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 3:434–439 Rollins BJ (2006) Inflammatory chemokines in cancer growth and progression. Eur J Cancer 42:760–767 Sacco O, Silvestri M, Sabatini F, Sale R, Defilippi AC, Rossi GA (2004) Epithelial cells and fibroblasts: structural repair and remodelling in the airways. Paediatr Respir Rev 5(Suppl A):S35–S40 Schwartz AG, Ruckdeschel JC (2006) Familial lung cancer: genetic susceptibility and relationship to chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 173:16–22 Semenza GL (2004) Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology (Bethesda) 19:176–182 Swinson DE, Jones JL, Cox G, Richardson D, Harris AL, O’Byrne KJ (2004) Hypoxia-inducible factor-1 alpha in non small cell lung cancer: relation to growth factor, protease and apoptosis pathways. Int J Cancer 111:43–50 Swinson DE, Jones JL, Richardson D, Wykoff C, Turley H, Pastorek J, Taub N, Harris AL, O’Byrne KJ (2003) Carbonic anhydrase IX expression, a novel surrogate marker of tumor hypoxia, is associated with a poor prognosis in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21:473–482 Swinson DE, O’Byrne KJ (2006) Interactions between hypoxia and epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 7:250–256 Vordermark D, Kaffer A, Riedl S, Katzer A, Flentje M (2005) Characterization of carbonic anhydrase IX (CA IX) as an endogenous marker of chronic hypoxia in live human tumor cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1197–1207 Williams KJ, Parker CA, Stratford IJ (2005) Exogenous and endogenous markers of tumour oxygenation status: definitive markers of tumour hypoxia? Adv Exp Med Biol 566:285–294 Wouters EF (2005) Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2:26–33 Zhou J, Brune B (2006) Cytokines and hormones in the regulation of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha). Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 4:189–197