Sự liên quan của các biến thể di truyền của ghrelin, leptin và UCP2 với hội chứng viêm dinh dưỡng và khả năng sống sót ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối

Genes and Nutrition - Tập 8 - Trang 611-621 - 2013
Richa Sharma1, Suraksha Agrawal2, Anita Saxena1, Manmohan Pandey3, R. K. Sharma1
1Department of Nephrology, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS), Lucknow, India
2Department of Medical Genetics, SGPGIMS, Lucknow, India
3School of Telemedicine and Biomedical Informatics, SGPGIMS, Lucknow, India

Tóm tắt

Hội chứng viêm dinh dưỡng (MIS) rất phổ biến ở bệnh nhân ESRD. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra mối quan hệ giữa các dấu hiệu di truyền liên quan đến sự cảm thụ ăn uống và điều hòa năng lượng với hội chứng viêm dinh dưỡng ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD). 257 bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo định kỳ và 200 đối chứng khỏe mạnh bình thường đã được đưa vào nghiên cứu. Đánh giá dinh dưỡng được thực hiện thông qua điểm số đánh giá toàn cầu chủ quan (SGA). Việc xác định kiểu gen của leptin-2548 G/A (rs7799039), ghrelin Leu72Met (rs696217-408 C/A), Arg51Gln (rs34911341-346 G/A) và protein tách biệt 2 (UCP2) 45 bp chèn xóa được thực hiện bằng phương pháp PCR–RFLP. Mức độ leptin và acyl ghrelin được đánh giá bằng phương pháp ELISA. Kiểu gen leptin-2548 AA có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh cao gấp đôi, trong khi những người mang hình thái dị hợp tử của UCP2 cho thấy hiệu ứng bảo vệ. Kiểu gen ghrelin Gln51Gln và Met72Met có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh cao hơn lần lượt là 3.4 và 2.5 lần. Alelle Met72 và Gln51 cho thấy nguy cơ mắc viêm dinh dưỡng cao hơn 3.3 và 2.1 lần ở nhóm SGA nặng. Hơn nữa, mức độ acyl ghrelin cũng thấp hơn một cách đáng kể trong nhóm suy dinh dưỡng nghiêm trọng và nhóm chán ăn. Trong phân tích kết hợp, nhóm 2 (sự hiện diện của 3-4 alelle nguy cơ) cho thấy nguy cơ mắc bệnh và suy dinh dưỡng cao hơn lần lượt là 1.5 và gấp đôi. Qua phân tích docking, nhận thấy rằng năng lượng gắn kết thụ thể cao hơn có liên quan đến dạng đột biến của ghrelin (Gln51). SGA trung bình và nặng có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn gấp 2.2 và 4.1 lần. Nghiên cứu của chúng tôi gợi ý rằng ghrelin có thể là dấu hiệu chủ yếu góp phần vào sự nhạy cảm với MIS ở bệnh nhân ESRD.

Từ khóa

#hội chứng viêm dinh dưỡng #ghrelin #leptin #UCP2 #bệnh thận giai đoạn cuối #nguy cơ bệnh lý

Tài liệu tham khảo

(1996) Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis: association with clinical outcomes. Canada-USA (CANUSA) Peritoneal Dialysis Study Group. J Am Soc Nephrol 198–207 Atamer A, Alisir Ecder S, Akkus Z, Kocyigit Y, Atamer Y, Ilhan N, Ecder T (2008) Relationship between leptin, insulin resistance, insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 in patients with chronic kidney disease. J Int Med Res 36:522–528 Auwerx J, Staels B (1998) Leptin. Lancet 351:737–742. doi:10.1016/S0140-6736(97)06348-4 Avesani CM, Kamimura MA, Utaka S, Pecoits-Filho R, Nordfors L, Stenvinkel P, Lindholm B, Draibe SA, Cuppari L (2008) Is UCP2 gene polymorphism associated with decreased resting energy expenditure in nondialyzed chronic kidney disease patients? J Ren Nutr 18:489–494. doi:10.1053/j.jrn.2008.08.009 Bartella V, Cascio S, Fiorio E, Auriemma A, Russo A, Surmacz E (2008) Insulin-dependent leptin expression in breast cancer cells. Cancer Res 68:4919–4927. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0642 Blumenkrantz MJ, Kopple JD, Gutman RA, Chan YK, Barbour GL, Roberts C, Shen FH, Gandhi VC, Tucker CT, Curtis FK, Coburn JW (1980) Methods for assessing nutritional status of patients with renal failure. Am J Clin Nutr 33:1567–1585 Bossola M, Giungi S, Luciani G, Tazza L (2009) Appetite in chronic hemodialysis patients: a longitudinal study. J Ren Nutr 19:372–379. doi:10.1053/j.jrn.2009.01.015 Caliskan Y, Yelken B, Gorgulu N, Ozkok A, Yazici H, Telci A, Turkmen A, Yildiz A, Sever MS (2012) Comparison of markers of appetite and inflammation between hemodialysis patients with and without failed renal transplants. J Ren Nutr 22:258–267. doi:10.1053/j.jrn.2011.07.005 Carrero JJ, Nakashima A, Qureshi AR, Lindholm B, Heimburger O, Barany P, Stenvinkel P (2011) Protein-energy wasting modifies the association of ghrelin with inflammation, leptin, and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 79:749–756. doi:10.1038/ki.2010.487 Carrero JJ, Stenvinkel P, Cuppari L, Ikizler TA, Kalantar-Zadeh K, Kaysen G, Mitch WE, Price SR, Wanner C, Wang AY, Ter Wee P, Franch HA (2013) Etiology of the protein-energy wasting syndrome in chronic kidney disease: a consensus statement from the international society of renal nutrition and metabolism (ISRNM). J Ren Nutr 23:77–90. doi:10.1053/j.jrn.2013.01.001 Cassell PG, Neverova M, Janmohamed S, Uwakwe N, Qureshi A, McCarthy MI, Saker PJ, Albon L, Kopelman P, Noonan K, Easlick J, Ramachandran A, Snehalatha C, Pecqueur C, Ricquier D, Warden C, Hitman GA (1999) An uncoupling protein 2 gene variant is associated with a raised body mass index but not type II diabetes. Diabetologia 42:688–692. doi:10.1007/s001250051216 Cheung WW, Mak RH (2010) Ghrelin in chronic kidney disease. Int J Pept 2010. doi:10.1155/2010/567343 Cheung WW, Paik KH, Mak RH (2010) Inflammation and cachexia in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 25:711–724. doi:10.1007/s00467-009-1427-z Chou CC, Bai CH, Tsai SC, Wu MS (2010) Low serum acylated ghrelin levels are associated with the development of cardiovascular disease in hemodialysis patients. Intern Med 49:2057–2064 Deboer MD, Zhu X, Levasseur PR, Inui A, Hu Z, Han G, Mitch WE, Taylor JE, Halem HA, Dong JZ, Datta R, Culler MD, Marks DL (2008) Ghrelin treatment of chronic kidney disease: improvements in lean body mass and cytokine profile. Endocrinology 149:827–835. doi:10.1210/en.2007-1046 Gama-Axelsson T, Lindholm B, Barany P, Heimburger O, Stenvinkel P, Qureshi AR (2013) Self-rated appetite as a predictor of mortality in patients with stage 5 chronic kidney disease. J Ren Nutr 23:106–113. doi:10.1053/j.jrn.2012.04.009 Grunfeld C, Zhao C, Fuller J, Pollack A, Moser A, Friedman J, Feingold KR (1996) Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. J Clin Invest 97:2152–2157. doi:10.1172/JCI118653 Jequier E, Tappy L (1999) Regulation of body weight in humans. Physiol Rev 79:451–480 Julienne CM, Dumas JF, Goupille C, Pinault M, Berri C, Collin A, Tesseraud S, Couet C, Servais S (2012) Cancer cachexia is associated with a decrease in skeletal muscle mitochondrial oxidative capacities without alteration of ATP production efficiency. J Cachexia Sarcopenia Muscle. doi:10.1007/s13539-012-0071-9 Mak RH, Cheung WW, Zhan JY, Shen Q, Foster BJ (2012) Cachexia and protein-energy wasting in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 27:173–181. doi:10.1007/s00467-011-1765-5 Mitch WE (2002) Malnutrition: a frequent misdiagnosis for hemodialysis patients. J Clin Invest 110:437–439. doi:10.1172/JCI16494 Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Date Y, Nakazato M, Okumura H, Hosoda H, Shimizu W, Yamagishi M, Oya H, Koh H, Yutani C, Kangawa K (2001) Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure: relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Circulation 104:2034–2038 Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, Danielsson A, Schalling M, Stenvinkel P (1998) Low leptin gene expression and hyperleptinemia in chronic renal failure. Kidney Int 54:1267–1275. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00088.x Nordfors L, Heimburger O, Lonnqvist F, Lindholm B, Helmrich J, Schalling M, Stenvinkel P (2000) Fat tissue accumulation during peritoneal dialysis is associated with a polymorphism in uncoupling protein 2. Kidney Int 57:1713–1719. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00016.x Okpechi IG, Rayner BL, van der Merwe L, Mayosi BM, Adeyemo A, Tiffin N, Ramesar R (2010) Genetic variation at selected SNPs in the leptin gene and association of alleles with markers of kidney disease in a Xhosa population of South Africa. PLoS ONE 5:e9086. doi:10.1371/journal.pone.0009086 Oner-Iyidogan Y, Gurdol F, Kocak H, Oner P, Cetinalp-Demircan P, Caliskan Y, Kocak T, Turkmen A (2011) Appetite-regulating hormones in chronic kidney disease patients. J Ren Nutr 21:316–321. doi:10.1053/j.jrn.2010.07.005 Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC Jr, Taubert K, Tracy RP, Vinicor F (2003) Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 107:499–511 Pecqueur C, Alves-Guerra MC, Gelly C, Levi-Meyrueis C, Couplan E, Collins S, Ricquier D, Bouillaud F, Miroux B (2001) Uncoupling protein 2, in vivo distribution, induction upon oxidative stress, and evidence for translational regulation. J Biol Chem 276:8705–8712. doi:10.1074/jbc.M006938200 Pedersen SB, Nyholm B, Kristensen K, Nielsen MF, Schmitz O, Richelsen B (2005) Increased adiposity and reduced adipose tissue mRNA expression of uncoupling protein-2 in first-degree relatives of type 2 diabetic patients: evidence for insulin stimulation of UCP-2 and UCP-3 gene expression in adipose tissue. Diabetes Obes Metab 7:98–105. doi:10.1111/j.1463-1326.2005.00365.x Perez-Fontan M, Cordido F, Rodriguez-Carmona A, Peteiro J, Garcia-Naveiro R, Garcia-Buela J (2004) Plasma ghrelin levels in patients undergoing haemodialysis and peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 19:2095–2100. doi:10.1093/ndt/gfh313 Poykko S, Ukkola O, Kauma H, Savolainen MJ, Kesaniemi YA (2003) Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for type 2 diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subjects. Diabetologia 46:455–458. doi:10.1007/s00125-003-1058-z Sali A, Potterton L, Yuan F, van Vlijmen H, Karplus M (1995) Evaluation of comparative protein modeling by MODELLER. Proteins 23:318–326. doi:10.1002/prot.340230306 Scholze A, Rattensperger D, Zidek W, Tepel M (2007) Low serum leptin predicts mortality in patients with chronic kidney disease stage 5. Obesity (Silver Spring) 15:1617–1622. doi:10.1038/oby.2007.191 Schrauwen P, Hesselink M (2002) UCP2 and UCP3 in muscle controlling body metabolism. J Exp Biol 205:2275–2285 Steinle NI, Pollin TI, O’Connell JR, Mitchell BD, Shuldiner AR (2005) Variants in the ghrelin gene are associated with metabolic syndrome in the old order Amish. J Clin Endocrinol Metab 90:6672–6677. doi:10.1210/jc.2005-0549 Tracey KJ, Lowry SF, Cerami A (1988) Cachetin/TNF-alpha in septic shock and septic adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 138:1377–1379 Ukkola O, Kesaniemi YA (2003) Preproghrelin Leu72Met polymorphism in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med 254:391–394 Walder K, Norman RA, Hanson RL, Schrauwen P, Neverova M, Jenkinson CP, Easlick J, Warden CH, Pecqueur C, Raimbault S, Ricquier D, Silver MH, Shuldiner AR, Solanes G, Lowell BB, Chung WK, Leibel RL, Pratley R, Ravussin E (1998) Association between uncoupling protein polymorphisms (UCP2-UCP3) and energy metabolism/obesity in Pima Indians. Hum Mol Genet 7:1431–1435 Wang X, Axelsson J, Nordfors L, Qureshi AR, Avesani C, Barany P, Schalling M, Heimburger O, Lindholm B, Stenvinkel P (2007) Changes in fat mass after initiation of maintenance dialysis is influenced by the uncoupling protein 2 exon 8 insertion/deletion polymorphism. Nephrol Dial Transplant 22:196–202. doi:10.1093/ndt/gfl504 Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR (2001) Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 86:5992 Wu R, Dong W, Cui X, Zhou M, Simms HH, Ravikumar TS, Wang P (2007) Ghrelin down-regulates proinflammatory cytokines in sepsis through activation of the vagus nerve. Ann Surg 245:480–486. doi:10.1097/01.sla.0000251614.42290 Wynne K, Giannitsopoulou K, Small CJ, Patterson M, Frost G, Ghatei MA, Brown EA, Bloom SR, Choi P (2005) Subcutaneous ghrelin enhances acute food intake in malnourished patients who receive maintenance peritoneal dialysis: a randomized, placebo-controlled trial. J Am Soc Nephrol 16:2111–2118. doi:10.1681/ASN.2005010039 Yoshimoto A, Mori K, Sugawara A, Mukoyama M, Yahata K, Suganami T, Takaya K, Hosoda H, Kojima M, Kangawa K, Nakao K (2002) Plasma ghrelin and desacyl ghrelin concentrations in renal failure. J Am Soc Nephrol 13:2748–2752 Young GA, Woodrow G, Kendall S, Oldroyd B, Turney JH, Brownjohn AM, Smith MA (1997) Increased plasma leptin/fat ratio in patients with chronic renal failure: a cause of malnutrition? Nephrol Dial Transplant 12:2318–2323