Hilal A. Lashuel1, Peter T. Lansbury2
1Laboratory of Molecular Neurobiology and Neuroproteomics, Brain Mind Institute, Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL), CH-1015 Lausanne, Switzerland
2Harvard Center for Neurodegeneration and Repair, Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women's Hospital and Department of Neurology, Harvard Medical School, 65 Landsdowne St, Cambridge, MA 02139, USA
Tóm tắt
1. Giới thiệu 22. Ý nghĩa của các đặc tính cấu trúc chung của các sợi amyloid liên quan đến bệnh? 32.1 Cơ chế hình thành sợi amyloid in vitro 62.1.1 Quá trình hình thành sợi in vitro bao gồm sự tập hợp tạm thời của các chất kết tập có độ ổn định trung gian, hoặc protofibrils 63. Các đặc tính độc hại của protofibrils 73.1 Các protofibrils, chứ không phải sợi fibrils, có khả năng là chất gây bệnh 73.2 Protofibrils độc hại có thể là một hỗn hợp của các loài liên quan 83.3 Các đặc điểm hình thái của protofibrils gợi ý một cơ chế độc tính chung 93.4 Liệu các bệnh amyloid có phải là một tập hợp con của một lớp bệnh protofibrils lớn hơn chưa được công nhận? 93.5 Sợi fibrils, dưới dạng aggresomes, có thể hoạt động để cô lại các protofibrils độc hại 94. Lỗ amyloid, một liên kết cấu trúc chung giữa các bệnh thoái hóa thần kinh do kết tập protein 104.1 Các nghiên cứu cơ chế về sự hình thành sợi amyloid tiết lộ các đặc điểm chung, bao gồm protofibrils giống như lỗ 104.1.1 Amyloid-β (Aβ) (bệnh Alzheimer) 104.1.2 α-Synuclein (bệnh Parkinson và bệnh thể Lewy lan tỏa) 124.1.3 ABri (bệnh mất trí nhớ gia đình Anh) 134.1.4 Superoxide dismutase-1 (bệnh xơ cứng teo cơ một bên - ALS) 134.1.5 Protein Prion (bệnh Creutzfeldt–Jakob, bệnh bò điên, v.v.) 144.1.6 Huntingtin (bệnh Huntington) 144.2 Các protein amyloidogenic không liên quan đến bệnh cũng hình thành protofibrils giống lỗ 154.3 Các protein amyloid hình thành các chất kết tập không theo dạng sợi có đặc tính của kênh protein hoặc lỗ 154.3.1 Kênh Aβ 154.3.2 Lỗ α-Synuclein 164.3.3 Kênh PrP 164.3.4 Kênh Polyglutamine 174.4 Tự nhiên sử dụng dây β để tạo độc tố tạo lỗ protein bằng cách liên kết các phân tử protein 175. Cơ chế độc tính gây ra bởi protofibrils trong các bệnh kết tập protein 195.1 Lỗ amyloid có thể giải thích sự liên quan đến tuổi và tính chọn lọc của các bệnh thoái hóa thần kinh 195.2 Protofibrils có thể thúc đẩy sự tích lũy của chính nó bằng cách ức chế proteasome 206. Kiểm tra giả thuyết lỗ amyloid bằng cách cố thử chứng minh nó sai 217. Lời cảm ơn 228. Tài liệu tham khảo 22Sự kết tụ protein có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của hầu hết, nếu không muốn nói là tất cả, các bệnh thoái hóa thần kinh gắn với tuổi tác. Tuy nhiên, cơ chế mà bằng cách nào nó kích hoạt cái chết của tế bào thần kinh vẫn chưa được biết. Các nghiên cứu in vitro theo hướng làm giảm các yếu tố gợi ý rằng protofibril amyloid có thể là loài độc hại và nó có thể tự khuếch đại bằng cách ức chế sự phân giải protein phụ thuộc vào proteasome. Mặc dù mục tiêu gây bệnh của nó vẫn chưa được xác định, các đặc tính của protofibril gợi ý rằng các tế bào thần kinh có thể bị tiêu diệt bởi sự thấm màng mà không được kiểm soát, có thể do một loại protofibril được gọi là “lỗ amyloid". Mục đích của bài đánh giá này là tóm tắt bằng chứng hỗ trợ hiện có và khuyến khích các nghiên cứu tiếp theo nhằm kiểm tra tính hợp lý của giả thuyết này.
