Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Anemoside B4, một chất ức chế pyruvate carboxylase mới, giảm triệu chứng viêm đại tràng bằng cách tái lập trình chức năng của tế bào đại thực bào
Agents and Actions - Trang 1-18 - 2023
Tóm tắt
Viêm đại tràng là một bệnh lý toàn cầu thường đi kèm với tổn thương biểu mô ruột và viêm ruột, và một số lượng ngày càng tăng các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các sản phẩm tự nhiên có tác dụng cao trong việc điều trị viêm đại tràng. Anemoside B4 (AB4), một saponin phong phú được chiết xuất từ Pulsatilla chinensis (Bunge), đã được tìm thấy có hoạt tính chống viêm mạnh mẽ. Tuy nhiên, các cơ chế phân tử chính xác và các mục tiêu trực tiếp của AB4 trong việc điều trị viêm đại tràng vẫn chưa được phát hiện. Các hoạt động chống viêm của AB4 đã được xác minh trong các mô hình tế bào gây viêm bằng LPS và các mô hình chuột và chuột nhắt gây viêm đại tràng bằng 2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic (TNBS) hoặc dextran sulfate sodium (DSS). Mục tiêu phân tử của AB4 đã được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký ái lực với việc sử dụng các phân tử hóa học được chiết xuất từ AB4. Các thí nghiệm bao gồm proteomics, docking phân tử, thí nghiệm kéo biotin, cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR) và thử nghiệm dịch chuyển nhiệt tế bào (CETSA) đã được sử dụng để xác nhận sự liên kết của AB4 với mục tiêu phân tử của nó. Việc biểu hiện quá mức enzyme pyruvate carboxylase (PC) và các chất kích thích PC đã được sử dụng để nghiên cứu tác động của PC lên sự điều chỉnh chống viêm và chuyển hóa của AB4 trong ống nghiệm và trong cơ thể. AB4 không chỉ ức chế một cách có ý nghĩa sự kích hoạt NF-κB do LPS gây ra và làm tăng mức ROS trong tế bào THP-1, mà còn làm giảm viêm đại tràng được gây ra bởi TNBS/DSS ở chuột và chuột nhắt. Mục tiêu phân tử của AB4 đã được xác định là PC, một enzyme then chốt liên quan đến chuyển hóa axit béo, axit amin và chu trình axit tricarboxylic (TCA). Chúng tôi đã chứng minh rằng AB4 đặc biệt liên kết với vị trí His879 của PC và thay đổi cấu hình không gian của protein, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động enzym của PC. LPS kích hoạt con đường NF-κB và làm tăng hoạt động của PC, dẫn đến việc tái lập trình chuyển hóa, trong khi AB4 đảo ngược hiện tượng này bằng cách ức chế hoạt động của PC. Các nghiên cứu in vivo cho thấy diisopropylamine dichloroacetate (DADA), một chất kích thích PC, đã làm mất đi hiệu quả điều trị của AB4 bằng cách thay đổi sự tái sắp xếp chuyển hóa của mô ruột trong chuột bị viêm đại tràng. Chúng tôi đã xác định PC là một mục tiêu tế bào trực tiếp của AB4 trong việc điều tiết viêm, đặc biệt là viêm đại tràng. Hơn nữa, chuyển hóa PC/pyruvate/NF-κB rất quan trọng đối với viêm do LPS gây ra và stress oxy hóa. Những phát hiện này mở ra nhiều khả năng về việc sử dụng PC như một mục tiêu mới tiềm năng trong điều trị viêm đại tràng.
Từ khóa
#Anemoside B4 #pyruvate carboxylase #viêm đại tràng #hoạt động chống viêm #chuyển hóa tế bàoTài liệu tham khảo
Olivera P, Danese S, Jay N, Natoli G, Peyrin-Biroulet L. Big data in IBD: a look into the future. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:312–21.
Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut. 2001;48:526–35.
Torres J, Mehandru S, Colombel J-F, Peyrin-Biroulet L. Crohn’s disease. Lancet. 2017;389:1741–55.
Porter RJ, Arends MJ, Churchhouse AMD, Din S. Inflammatory bowel disease-associated colorectal cancer: translational risks from mechanisms to medicines. J Crohns Colitis. 2021;15:2131–41.
Ordás I, Eckmann L, Talamini M, Baumgart DC, Sandborn WJ. Ulcerative colitis. Lancet. 2012;380:1606–19.
Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142:46-54.e42 (quiz e30).
Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017;390:2769–78.
Baumgart DC, Le Berre C. Newer biologic and small-molecule therapies for inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2021;385:1302–15.
Zhang Y-Z, Li Y-Y. Inflammatory bowel disease: pathogenesis. World J Gastroenterol. 2014;20:91–9.
Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2007;448:427–34.
Aldars-García L, Gisbert JP, Chaparro M. Metabolomics insights into inflammatory Bowel disease: a comprehensive review. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14:1190.
Rantalainen M, Bjerrum JT, Olsen J, Nielsen OH, Wang Y. Integrative transcriptomic and metabonomic molecular profiling of colonic mucosal biopsies indicates a unique molecular phenotype for ulcerative colitis. J Proteome Res. 2015;14:479–90.
Scoville EA, Allaman MM, Brown CT, Motley AK, Horst SN, Williams CS, et al. Alterations in lipid, amino acid, and energy metabolism distinguish Crohn’s Disease from ulcerative colitis and control subjects by serum metabolomic profiling. Metabolomics. 2018;14:17.
Stephens NS, Siffledeen J, Su X, Murdoch TB, Fedorak RN, Slupsky CM. Urinary NMR metabolomic profiles discriminate inflammatory bowel disease from healthy. J Crohns Colitis. 2013;7:e42-48.
Connors J, Dawe N, Van Limbergen J. The role of succinate in the regulation of intestinal inflammation. Nutrients. 2018;11:25.
Paturi G, Mandimika T, Butts CA, Zhu S, Roy NC, McNabb WC, et al. Influence of dietary blueberry and broccoli on cecal microbiota activity and colon morphology in mdr1a(−/−) mice, a model of inflammatory bowel diseases. Nutrition. 2012;28:324–30.
Zhong G, He C, Wang S, Lin C, Li M. Research progress on the mechanism of cholesterol-25-hydroxylase in intestinal immunity. Front Immunol. 2023;14:1241262.
Valle M. Pyruvate carboxylase, structure and function. Subcell Biochem. 2017;83:291–322.
Jitrapakdee S, St Maurice M, Rayment I, Cleland WW, Wallace JC, Attwood PV. Structure, mechanism and regulation of pyruvate carboxylase. Biochem J. 2008;413:369–87.
Lietzan AD, Lin Y, St MM. The role of biotin and oxamate in the carboxyltransferase reaction of pyruvate carboxylase. Arch Biochem Biophys. 2014;562:70–9.
Shu Y, Yang N, Cheng N, Zou Z, Zhang W, Bei Y, et al. Intervening pyruvate carboxylase stunts tumor growth by strengthening anti-tumor actions of tumor-associated macrophages. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:34.
Gray LR, Tompkins SC, Taylor EB. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol Life Sci. 2014;71:2577–604.
Kumashiro N, Beddow SA, Vatner DF, Majumdar SK, Cantley JL, Guebre-Egziabher F, et al. Targeting pyruvate carboxylase reduces gluconeogenesis and adiposity and improves insulin resistance. Diabetes. 2013;62:2183–94.
Fu A, van Rooyen L, Evans L, Armstrong N, Avizonis D, Kin T, et al. Glucose metabolism and pyruvate carboxylase enhance glutathione synthesis and restrict oxidative stress in pancreatic islets. Cell Rep. 2021;37: 110037.
Perry RJ, Camporez J-PG, Kursawe R, Titchenell PM, Zhang D, Perry CJ, et al. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Cell. 2015;160:745–58.
Cappel DA, Deja S, Duarte JAG, Kucejova B, Iñigo M, Fletcher JA, et al. Pyruvate-carboxylase-mediated anaplerosis promotes antioxidant capacity by sustaining TCA cycle and redox metabolism in liver. Cell Metab. 2019;29:1291-1305.e8.
Wang X, Xu L, Wang T, Xu J, Fan F, Zhang Y, et al. Pulsatilla decoction alleviates colitis by enhancing autophagy and regulating PI3K-Akt-mTORC1 signaling pathway. Mol Med Rep. 2022;25:108.
He L, Zhang Y, Kang N, Wang Y, Zhang Z, Zha Z, et al. Anemoside B4 attenuates nephrotoxicity of cisplatin without reducing anti-tumor activity of cisplatin. Phytomedicine. 2019;56:136–46.
Zhang Y, Zha Z, Shen W, Li D, Kang N, Chen Z, et al. Anemoside B4 ameliorates TNBS-induced colitis through S100A9/MAPK/NF-κB signaling pathway. Chin Med. 2021;16:11.
He J, Yuan R, Cui X, Cui Y, Han S, Wang Q-Q, et al. Anemoside B4 protects against Klebsiella pneumoniae- and influenza virus FM1-induced pneumonia via the TLR4/Myd88 signaling pathway in mice. Chin Med. 2020;15:68.
Kang N, Shen W, Zhang Y, Su Z, Yang S, Liu Y, et al. Anti-inflammatory and immune-modulatory properties of anemoside B4 isolated from Pulsatilla chinensis in vivo. Phytomedicine. 2019;64:152934.
He L, Liu N, Wang K, Zhang L, Li D, Wang Z, et al. Rosamultin from Potentilla anserine L exhibits nephroprotection and antioxidant activity by regulating the reactive oxygen species/C/EBP homologous protein signaling pathway. Phytother Res. 2021;35:6343–58.
Kang N, Zou Y, Liang Q, Wang Y, Liu Y, Xu G, et al. Anemoside B4 inhibits enterovirus 71 propagation in mice through upregulating 14-3-3 expression and type I interferon responses. Acta Pharmacol Sin. 2022;43:977–91.
Martinez Molina D, Jafari R, Ignatushchenko M, Seki T, Larsson EA, Dan C, et al. Monitoring drug target engagement in cells and tissues using the cellular thermal shift assay. Science. 2013;341:84–7.
Lomenick B, Hao R, Jonai N, Chin RM, Aghajan M, Warburton S, et al. Target identification using drug affinity responsive target stability (DARTS). Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:21984–9.
Cao Z, Zhou Y, Zhu S, Feng J, Chen X, Liu S, et al. Pyruvate carboxylase activates the RIG-I-like receptor-mediated antiviral immune response by targeting the MAVS signalosome. Sci Rep. 2016;6:22002.
Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68:915–32.
Kaplon J, Zheng L, Meissl K, Chaneton B, Selivanov VA, Mackay G, et al. A key role for mitochondrial gatekeeper pyruvate dehydrogenase in oncogene-induced senescence. Nature. 2013;498:109–12.
Yamane K, Indalao IL, Chida J, Yamamoto Y, Hanawa M, Kido H. Diisopropylamine dichloroacetate, a novel pyruvate dehydrogenase kinase 4 inhibitor, as a potential therapeutic agent for metabolic disorders and multiorgan failure in severe influenza. PLoS ONE. 2014;9: e98032.
Nunes NS, Chandran P, Sundby M, Visioli F, da Costa GF, Burks SR, et al. Therapeutic ultrasound attenuates DSS-induced colitis through the cholinergic anti-inflammatory pathway. EBioMedicine. 2019;45:495–510.
Wang J, Gao L, Lee YM, Kalesh KA, Ong YS, Lim J, et al. Target identification of natural and traditional medicines with quantitative chemical proteomics approaches. Pharmacol Ther. 2016;162:10–22.
Liao L, Song X, Wang L, Lv H, Chen J, Liu D, et al. Highly selective inhibition of IMPDH2 provides the basis of antineuroinflammation therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:E5986–94.
St Maurice M, Reinhardt L, Surinya KH, Attwood PV, Wallace JC, Cleland WW, et al. Domain architecture of pyruvate carboxylase, a biotin-dependent multifunctional enzyme. Science. 2007;317:1076–9.
Xiang S, Tong L. Crystal structures of human and Staphylococcus aureus pyruvate carboxylase and molecular insights into the carboxyltransfer reaction. Nat Struct Mol Biol. 2008;15:295–302.
Yuan R, He J, Huang L, Du L-J, Gao H, Xu Q, et al. Anemoside B4 protects against acute lung injury by attenuating inflammation through blocking NLRP3 inflammasome activation and TLR4 dimerization. J Immunol Res. 2020;2020:7502301.
Li Y, Zou M, Han Q, Deng L, Weinshilboum RM. Therapeutic potential of triterpenoid saponin anemoside B4 from Pulsatilla chinensis. Pharmacol Res. 2020;160: 105079.
Adina-Zada A, Zeczycki TN, Attwood PV. Regulation of the structure and activity of pyruvate carboxylase by acetyl CoA. Arch Biochem Biophys. 2012;519:118–30.
Mills EL, O’Neill LA. Reprogramming mitochondrial metabolism in macrophages as an anti-inflammatory signal. Eur J Immunol. 2016;46:13–21.
Li J, Diao B, Guo S, Huang X, Yang C, Feng Z, et al. VSIG4 inhibits proinflammatory macrophage activation by reprogramming mitochondrial pyruvate metabolism. Nat Commun. 2017;8:1322.
Pourfathi M, Xin Y, Rosalino M, Cereda M, Kadlecek S, Duncan I, et al. Pulmonary pyruvate metabolism as an index of inflammation and injury in a rat model of acute respiratory distress syndrome. NMR Biomed. 2020;33: e4380.
Li X, Song Y, Wang X, Fu C, Zhao F, Zou L, et al. The regulation of cell homeostasis and antiviral innate immunity by autophagy during classical swine fever virus infection. Emerg Microbes Infect. 2023;12:2164217.
Dong G, Chen Q, Jiang F, Yu D, Mao Q, Xia W, et al. Diisopropylamine dichloroacetate enhances radiosensitization in esophageal squamous cell carcinoma by increasing mitochondria-derived reactive oxygen species levels. Oncotarget. 2016;7:68170–8.
Su L, Zhang H, Yan C, Chen A, Meng G, Wei J, et al. Superior anti-tumor efficacy of diisopropylamine dichloroacetate compared with dichloroacetate in a subcutaneous transplantation breast tumor model. Oncotarget. 2016;7:65721–31.
Ma H, Zhou M, Duan W, Chen L, Wang L, Liu P. Anemoside B4 prevents acute ulcerative colitis through inhibiting of TLR4/NF-κB/MAPK signaling pathway. Int Immunopharmacol. 2020;87: 106794.
Sheng Y, Chen Y, Zeng Z, Wu W, Wang J, Ma Y, et al. Identification of pyruvate carboxylase as the cellular target of natural bibenzyls with potent anticancer activity against hepatocellular carcinoma via metabolic reprogramming. J Med Chem. 2022;65:460–84.
Burkett DJ, Wyatt BN, Mews M, Bautista A, Engel R, Dockendorff C, et al. Evaluation of α-hydroxycinnamic acids as pyruvate carboxylase inhibitors. Bioorg Med Chem. 2019;27:4041–7.
Eler GJ, Santos IS, de Moraes AG, Comar JF, Peralta RM, Bracht A. n-Octyl gallate as inhibitor of pyruvate carboxylation and lactate gluconeogenesis. J Biochem Mol Toxicol. 2015;29:157–64.
Choi PH, Vu TMN, Pham HT, Woodward JJ, Turner MS, Tong L. Structural and functional studies of pyruvate carboxylase regulation by cyclic di-AMP in lactic acid bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:E7226–35.
Hong J, Xie Z, Yang F, Jiang L, Jian T, Wang S, et al. Erianin suppresses proliferation and migration of cancer cells in a pyruvate carboxylase-dependent manner. Fitoterapia. 2022;157: 105136.
Lao-On U, Attwood PV, Jitrapakdee S. Roles of pyruvate carboxylase in human diseases: from diabetes to cancers and infection. J Mol Med (Berl). 2018;96:237–47.