Phân tích sự đóng góp của biến thể trình tự trong gen mã hóa stearoyl-CoA desaturase, một yếu tố chính điều tiết chuyển hóa lipid và carbohydrate tới độ nhạy cảm với tiểu đường type 2

Springer Science and Business Media LLC - Tập 47 - Trang 2168-2175 - 2004
C. F. Liew1,2,3, C. J. Groves1,2, S. Wiltshire2, E. Zeggini2, T. M. Frayling4, K. R. Owen4, M. Walker5, G. A. Hitman6, J. C. Levy1, S. O’Rahilly7, A. T. Hattersley4, D. G. Johnston8, M. I. McCarthy1,2
1Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Churchill Hospital, Oxford, UK
2Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Oxford, UK
3Department of Medicine, National University Hospital, Singapore
4Centre for Molecular Genetics, Peninsula Medical School, Exeter, UK
5School of Clinical Medical Sciences, University of Newcastle, Newcastle, UK
6Department of Diabetes and Metabolic Medicine, Bart’s and The London Queen Mary’s School of Medicine and Dentistry, London, UK
7Departments of Medicine and Clinical Biochemistry, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK
8Section of Endocrinology and Metabolic Medicine, Imperial College Faculty of Medicine, St. Mary’s Hospital, London, UK

Tóm tắt

Stearoyl-CoA desaturase (SCD) nổi lên như một yếu tố điều tiết quan trọng trong chuyển hóa lipid và carbohydrate. Chuột Scd-null thể hiện kiểu hình chuyển hóa có lợi với đặc điểm kháng lại béo phì, tiểu đường và tăng lipid máu. Đồng homologue của con người, SCD, nằm ở một vùng của nhiễm sắc thể 10 liên quan đến tiểu đường type 2, và hoạt động của SCD có mối tương quan với độ nhạy insulin. Với vị trí và khả năng sinh học mạnh mẽ này, nghiên cứu hiện tại nhằm xác lập việc biến thể trình tự trong SCD có ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với tiểu đường type 2 và các đặc điểm liên quan hay không. Gen SCD đã được tái phân tích trình tự ở 23 đối tượng mắc tiểu đường. Sáu biến thể trong chuỗi mã hóa và chuỗi liền kề, bao gồm một SNP không đồng nghĩa tại exon 5 (M224L), đã được lựa chọn để định kiểu ở một tập hợp ban đầu gồm 608 đối tượng mắc tiểu đường và 600 đối tượng chứng. Không có mối liên hệ nào (ở cấp độ allele, kiểu gen hoặc haplotype) với tiểu đường type 2, mặc dù tần suất kiểu gen tại SNP +14301 A>C trong vùng chưa dịch mã 3′ hiển thị liên kết biên (p~0.06) khi có bằng chứng về liên kết được xem xét. Tuy nhiên, các nghiên cứu tái lặp (350 bệnh nhân tiểu đường khởi phát sớm; 747 đối tượng chứng) không xác nhận bất kỳ mối quan hệ nào với tiểu đường đối với biến thể này. Không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào đối với các đặc điểm liên quan đến tiểu đường, bao gồm BMI và tỷ lệ vòng eo-vòng hông. Nghiên cứu hiện tại, phân tích đầu tiên được báo cáo về gen này, cho thấy các biến thể SCD đã được định kiểu không giải thích được độ nhạy cảm với tiểu đường type 2 mã hóa bởi nhiễm sắc thể 10. Mặc dù nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng cho thấy biến thể trình tự SCD ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với tiểu đường hoặc các đặc điểm liên quan, SCD vẫn là một mục tiêu chính cho sự can thiệp dược phẩm và/hoặc môi trường.

Từ khóa

#SCD #tiểu đường type 2 #phân tích trình tự #bệnh lý chuyển hóa #gen SCD

Tài liệu tham khảo

Shafrir E, Raz I (2003) Diabetes: mellitus or lipidus? Diabetologia 46:433–440 Schrauwen P, Hesselink MKC (2004) Oxidative capacity, lipotoxicity, and mitochondrial damage in type 2 diabetes. Diabetes 53:1412–1417 Yki-Jarvinen H (2002) Ectopic fat accumulation: an important cause of insulin resistance in humans. J R Soc Med 95 [Suppl 42]:39–45 Winzell MS, Svensson H, Enerbäck S et al. (2003) Pancreatic beta-cell lipotoxicity induced by overexpression of hormone-sensitive lipase. Diabetes 52:2057–2065 Yamauchi T, Kamon J, Waki H et al. (2001) The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 7:941–946 Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M et al. (2000) The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet 26:76–80 Aitman TJ, Glazier AM, Wallace CA et al. (1999) Identification of Cd36 (Fat) as an insulin-resistance gene causing defective fatty acid and glucose metabolism in hypertensive rats. Nat Genet 21:76–83 Ntambi JM, Miyazaki M (2003) Recent insights into stearoyl-CoA desaturase-1. Curr Opin Lipidol 14:255–261 Ntambi JM, Miyazaki M (2004) Regulation of stearoyl-CoA desaturases and role in metabolism. Prog Lipid Res 43:91–104 Ntambi JM (1999) Regulation of stearoyl-CoA desaturase by polyunsaturated fatty acids and cholesterol. J Lipid Res 40:1549–1558 Jones BH, Maher MA, Banz WJ et al. (1996) Adipose tissue stearoyl-CoA desaturase mRNA is increased by obesity and decreased by polyunsaturated fatty acids. Am J Physiol 271:E44–E49 Cohen P, Miyazaki M, Socci ND et al. (2002) Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297:240–243 Miyazaki M, Kim YC, Ntambi JM (2001) A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl-CoA desaturase 1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis. J Lipid Res 42:1018–1024 Ntambi JM, Miyazaki M, Stoehr JP et al. (2002) Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Natl Acad Sci USA 99:11482–11486 Dobrzyn P, Dobrzyn A, Miyazaki M et al. (2004) Stearoyl-CoA desaturase 1 deficiency increases fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase in liver. Proc Natl Acad Sci USA 101:6409–6414 Attie AD, Krauss RM, Gray-Keller MP et al. (2002) Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. J Lipid Res 43:1899–1907 Shiwaku K, Hashimoto M, Kitajima K et al. (2004) Triglyceride levels are ethnic-specifically associated with an index of stearoyl-CoA desaturase activity and n-3 PUFA levels in Asians. J Lipid Res 45:914–922 Wiltshire S, Hattersley AT, Hitman GA et al. (2001) A genomewide scan for loci predisposing to type 2 diabetes in a U.K. population (the Diabetes UK Warren 2 Repository): analysis of 573 pedigrees provides independent replication of a susceptibility locus on chromosome 1q. Am J Hum Genet 69:553–569 Vionnet N, Hani El-H, Dupont S et al. (2000) Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-q24. Am J Hum Genet 67:1470–1480 Ghosh S, Watanabe RM, Valle TT et al. (2000) The Finland–United States investigation of non-insulin-dependent diabetes mellitus genetics (FUSION) study. I. An autosomal genome scan for genes that predispose to type 2 diabetes. Am J Hum Genet 67:1174–1185 Duggirala R, Blangero J, Almasy et al. (1999) Linkage of type 2 diabetes mellitus and of age at onset to a genetic location on chromosome 10q in Mexican Americans. Am J Hum Genet 64:1127–1140 McCarthy MI (2003) Growing evidence for diabetes susceptibility genes from genome scan data. Curr Diab Rep 3:159–167 Frayling TM, Walker M, McCarthy MI et al. (1999) Parent–offspring trios: a resource to facilitate the identification of type 2 diabetes genes. Diabetes 48:2475–2479 Minton J, Hattersley AT, Owen KR et al. (2002) Association studies of genetic variation in the WFS1 gene and type 2 diabetes in UK populations. Diabetes 51:1287–1290 Owen KR, Stride A, Ellard S, Hattersley AT (2003) Etiological investigation of diabetes in young adults presenting with apparent type 2 diabetes. Diabetes Care 26:2088–2093 Ewing B, Hillier L, Wendl MC, Green P (1998) Base-calling of automated sequencer traces using phred. I. Accuracy assessment. Genome Res 8:175–185 Ewing B, Green P (1998) Base-calling of automated sequencer traces using phred. II. Error probabilities. Genome Res 8:186–194 Nickerson DA, Tobe VO, Taylor SL (1997) PolyPhred: automating the detection and genotyping of single nucleotide substitutions using fluorescence-based resequencing. Nucleic Acids Res 25:2745–2751 Carlson CS, Eberle MA, Rieder MJ, Yi Q, Kruglyak L, Nickerson DA (2004) Selecting a maximally informative set of single-nucleotide polymorphisms for association analyses using linkage disequilibrium. Am J Hum Genet 74:106–120 Ye S, Dhillon S, Ke X, Collins AR, Day IN (2001) An efficient procedure for genotyping single nucleotide polymorphisms. Nucleic Acids Res 29:E88 Bengra C, Mifflin TE, Khripin Y et al. (2002) Genotyping of essential hypertension single-nucleotide polymorphisms by a homogeneous PCR method with universal energy transfer primers. Clin Chem 48:2131–2140 Abecasis GR, Cookson WO (2000) GOLD—graphical overview of linkage disequilibrium. Bioinformatics 16:182–183 Li C, Scott LJ, Boehnke M (2004) Assessing whether an allele can account in part for a linkage signal: the Genotype-IBD Sharing Test (GIST). Am J Hum Genet 74:418–431 Gudbjartsson DF, Jonasson K, Frigge ML, Kong A (2000) Allegro, a new computer program for multipoint linkage analysis. Nat Genet 25:12–13 Zaykin DV, Westfall PH, Young SS, Karnoub MA, Wagner MJ, Ehm MG (2002) Testing association of statistically inferred haplotypes with discrete and continuous traits in samples of unrelated individuals. Hum Hered 53:79–91 Zhang L, Ge L, Tran T, Stenn K, Prouty SM (2001) Isolation and characterization of the human stearoyl-CoA desaturase gene promoter: requirement of a conserved CCAAT cis-element. Biochem J 357:183–193 Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. (2002) The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 296:2225–2229 Ovcharenko I, Nobrega MA, Loots GG, Stubbs L (2004) ECR Browser: a tool for visualizing and accessing data from comparisons of multiple vertebrate genomes, Nucleic Acids Res 32 (Web Server Issue):W280–W286 Risch N, Teng J (1998) The relative power of family-based and case–control designs for linkage disequilibrium studies of complex human diseases I DNA pooling. Genome Res 8:1273–1288 Fingerlin TL, Boehnke M, Abecasis GR (2004) Increasing the power and efficiency of disease-marker case–control association studies through use of allele-sharing information. Am J Hum Genet 74:432–443